Pironarydyna u zdrowych dorosłych uczestników zakażonych malarią we krwi

Kryteria przyjęcia:

Demografia

1. Mężczyzna lub kobieta (nie w ciąży, nie karmiąca piersią) w wieku od 18 do 55 lat włącznie, z którymi można się skontaktować i które będą dostępne przez cały czas trwania badania i do dwóch tygodni po wizycie w EOS.

2. Całkowita masa ciała większa lub równa 50 kg oraz wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale od 18 do 32 kg/m2 (włącznie). BMI to szacunkowa masa ciała skorygowana o wzrost. Oblicza się go dzieląc wagę w kilogramach przez wzrost w metrach do kwadratu.

   Stan zdrowia

3. Potwierdzony jako zdrowy na podstawie kompleksowej oceny klinicznej (szczegółowa historia medyczna i pełne badanie fizykalne).

4. Parametry życiowe podczas badania przesiewowego (pomiar po 5 min w pozycji leżącej):

   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Tętno (HR) 40-100 uderzeń na minutę.

5. Podczas badania przesiewowego i wstępnego zaszczepienia środkiem prowokacyjnym malarii: normalna standardowa średnia z trzech powtórzeń parametrów elektrokardiogramu (EKG) z 12 odprowadzeń po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej w następujących zakresach:

   1. QTcF ≤450 ms (uczestnicy płci męskiej); QTcF ≤470 ms (uczestniczki);
   2. QRS 50-120 msek
   3. Odstęp PR ≤ 210 ms zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet oraz
   4. Normalny zapis EKG, chyba że PI lub delegat uzna, że ​​nieprawidłowość w zapisie EKG nie ma znaczenia klinicznego.
6. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które przewidują aktywność seksualną z mężczyzną podczas badania, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (patrz poniżej) połączonej z antykoncepcją mechaniczną od wizyty przesiewowej do 100 dni po ostatniej dawki pironarydyny (obejmującej pełny cykl menstruacyjny trwający 30 dni, rozpoczynający się po 5 okresach półtrwania ostatniej dawki pironarydyny) i mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu wykonanego przed zaszczepieniem środkiem prowokującym malarię.

Notatka:

A. Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń należą: złożona (zawierająca estrogeny i progestagen) doustna/dopochwowa/przezskórna/wszczepialna antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, doustna/wstrzykiwana/wszczepialna antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna, hormon wewnątrzmaciczny -układ uwalniający, obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, abstynencja seksualna lub związek tej samej płci.

B. Uczestniczki, które zachowują abstynencję (od stosunku prąciowo-pochwowego), muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli w trakcie badania podejmą stosunek seksualny z mężczyzną. Uczestnikom nie wolno planować zapłodnienia in vitro w wymaganym okresie antykoncepcji.

7. Kobiety w wieku rozrodczym (WONCBP) definiuje się jako:

1. Naturalny (spontaniczny) okres pomenopauzalny zdefiniowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej z przesiewowym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) > 25 IU/l (lub na poziomie lokalnego laboratorium dla okresu po menopauzie)

2. Stan przedmenopauzalny z nieodwracalną sterylizacją chirurgiczną poprzez histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników lub salpingektomię co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (zgodnie z historią medyczną uczestnika) 8. Mężczyźni, którzy mają lub mogą mieć partnerki seksualne zdolne do zajścia w ciążę w trakcie trwania badania musi wyrazić zgodę na stosowanie przez partnerkę podwójnej metody antykoncepcji obejmującej prezerwatywę plus diafragmę lub prezerwatywę plus wkładkę wewnątrzmaciczną lub prezerwatywę plus stabilny hormonalny środek antykoncepcyjny doustny/przezskórny/wstrzykiwany/wszczepiany, od momentu wyrażenia świadomej zgody do 70 dni ( obejmujące cykl spermatogenezy) po podaniu pironarydyny. Abstynentni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli podejmą stosunek płciowy z kobietą w trakcie badania i do 70 dni po ostatniej dawce pironarydyny. Mężczyźni, których partnerki mogące zajść w ciążę, które są chirurgicznie bezpłodne, lub mężczyźni, którzy przeszli sterylizację i przeszli testy potwierdzające skuteczność sterylizacji, również mogą zostać włączeni i nie będą musieli stosować wyżej opisanych metod antykoncepcji.

   Regulamin 9. Zakończenie procesu pisemnej świadomej zgody przed podjęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

   10. Musi być chętny i zdolny do komunikowania się i uczestniczenia w całym badaniu. 11. Zgoda na przestrzeganie Rozważań dotyczących stylu życia (patrz sekcja 5.3) przez cały okres próbny 12. Zgoda na podanie aktualnych danych kontaktowych (dwa numery telefonów, w tym numer telefonu komórkowego i odpowiedzialna osoba dorosła jako kontakt w nagłych wypadkach) oraz odpowiedni adres e-mail.

   Kryteria wyłączenia:

   • Osoba mieszkająca samotnie LUB nie spełnia następujących kryteriów: Uczestnicy mieszkający samotnie mogą być uwzględniani indywidualnie w każdym przypadku, po omówieniu z głównym badaczem. Uczestnicy mieszkający samotnie muszą zidentyfikować i podać dane kontaktowe osoby wspierającej, która jest świadoma udziału uczestnika w badaniu i jest dostępna w celu udzielenia pomocy w razie potrzeby (np. z transportem uczestnika do i z miejsca badania, jeśli jest to wymagane).

     2. Znana nadwrażliwość na pironarydynę, artesunat lub którąkolwiek z jego pochodnych, artemeter, lumefantrynę lub inne pochodne artemizyniny, proguanil/atowakwon, prymachinę lub 4-aminochinoliny.

     3. Wyniki badań hematologicznych, biochemicznych lub analizy moczu podczas badania przesiewowego lub wizyty kwalifikacyjnej, które wykraczają poza zatwierdzone klinicznie dopuszczalne zakresy laboratoryjne (załącznik) lub są uważane za istotne klinicznie przez PI lub jego przedstawiciela.

     4. Udział w jakimkolwiek badaniu produktu badanego w ciągu 12 tygodni poprzedzających podanie pironarydyny.

     5. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne w badaniu przesiewowym (potwierdzone w dwóch kolejnych odczytach), niezależnie od obniżenia ciśnienia tętniczego lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi ≥20 mmHg w ciągu 2-3 min przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą .

     6. Każda historia anafilaksji lub innych ciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku twarzy, ust lub gardła lub trudności w oddychaniu, lub innych alergii pokarmowych lub lekowych, które zdaniem Badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika. Uczestnicy z sezonowymi alergiami/katarem siennym lub alergią na zwierzęta lub roztocza kurzu domowego, którzy nie są leczeni i nie mają objawów w momencie dawkowania, mogą zostać włączeni do badania.

     7. Konwulsje w wywiadzie (w tym epizody wywołane lekami lub szczepionkami). Wywiad medyczny dotyczący pojedynczego drgawki gorączkowego w dzieciństwie (<5 lat) nie jest kryterium wykluczającym.

     8. Obecność obecnych lub podejrzewanych poważnych chorób przewlekłych, takich jak choroby serca lub choroby autoimmunologiczne, cukrzyca, postępujące choroby neurologiczne, ciężkie niedożywienie, choroby wątroby lub nerek. Ostra lub postępująca choroba wątroby lub nerek, porfiria, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, astma (z wyłączeniem astmy dziecięcej lub astmy łagodnej, przy której leki zapobiegające astmie są wymagane rzadziej niż co miesiąc) lub padaczka.

     9. Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu pięciu lat od badania przesiewowego, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty.

     10. Osoby ze schizofrenią w wywiadzie, psychozami z chorobą afektywną dwubiegunową, zaburzeniami wymagającymi litu, próbą lub planowanym samobójstwem lub jakąkolwiek inną poważną (powodującą niepełnosprawności) przewlekłą diagnozą psychiatryczną, w tym uogólnionymi zaburzeniami lękowymi.

     11. Osoby, które były hospitalizowane w ciągu pięciu lat przed rejestracją z powodu choroby psychicznej lub z powodu zagrożenia dla siebie lub innych.

   Historia epizodu depresji łagodnej/umiarkowanej trwającego ponad 6 miesięcy, wymagającego leczenia farmakologicznego i/lub psychoterapii w ciągu ostatnich 5 lat; lub jakikolwiek epizod dużej depresji.

   Inwentarz depresji Becka-II (BDI-II) zostanie wykorzystany jako zatwierdzone narzędzie do oceny depresji podczas badań przesiewowych. Oprócz warunków wymienionych powyżej, uczestnicy z wynikiem 20 lub więcej w skali BDI-II i/lub odpowiedzią 1, 2 lub 3 dla pozycji 9 tego wykazu (związanej z myślami samobójczymi) nie będą kwalifikować się do udziału . Uczestnicy ci zostaną odpowiednio skierowani do lekarza pierwszego kontaktu lub specjalisty medycznego. Uczestnicy z wynikiem BDI-II od 17 do 19 mogą zostać włączeni według uznania badacza, jeśli nie mieli w przeszłości zaburzeń psychicznych wymienionych w tym kryterium, a ich stan psychiczny nie jest uważany za stwarzający dodatkowe zagrożenie dla zdrowia uczestnika lub do przeprowadzenia badania i interpretacji zebranych danych.

   13. Historia nawracających bólów głowy (np. migrena typu napięciowego, klasterowa lub migrena) z częstością średnio ≥2 epizodów na miesiąc i na tyle ciężka, że ​​wymaga leczenia farmakologicznego, w ciągu 2 lat poprzedzających badanie przesiewowe.

   14. Obecność klinicznie istotnej choroby zakaźnej lub gorączki (np. temperatura podjęzykowa ≥38,5°C) w ciągu pięciu dni poprzedzających inokulację.

   15. Oddawanie produktów krwiopochodnych do dowolnego banku krwi w ciągu 8 tygodni (krew pełna) lub 4 tygodni (osocze i płytki krwi) przed przyjęciem do jednostki klinicznej w dniu 8.

   16. Historia lub obecność nadużywania alkoholu (spożycie alkoholu powyżej 40 g/4 jednostki/4 standardowe drinki dziennie) lub przyzwyczajenia do narkotyków lub wcześniejszego dożylnego zażycia nielegalnej substancji.

   17. Każda osoba, która obecnie (w ciągu 14 dni przed szczepieniem) pali >5 papierosów dziennie.

   18. Karmienie piersią lub karmienie piersią; dodatni wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego, dodatni wynik testu ciążowego z moczu przy przyjęciu lub w innych punktach czasowych określonych w harmonogramie tabel czynności.

   19. Każda szczepionka przeciwko COVID-19 w ciągu 14 dni od zaszczepienia, każda inna szczepionka w ciągu 28 dni od przyjęcia IMP oraz każda szczepionka (w tym pierwsza lub druga dawka COVID-19) zaplanowana do ostatniej wizyty kontrolnej.

   20. Jakiekolwiek kortykosteroidy, leki przeciwzapalne (z wyjątkiem powszechnie stosowanych leków przeciwzapalnych dostępnych bez recepty, takich jak ibuprofen, kwas acetylosalicylowy, diklofenak), immunomodulatory lub leki przeciwzakrzepowe w ciągu ostatnich trzech miesięcy. Każda osoba obecnie otrzymująca lub otrzymująca wcześniej leczenie immunosupresyjne (w tym steroidy ogólnoustrojowe, hormon adrenokortykotropowy lub steroidy wziewne) w dawce lub przez czas trwania potencjalnie związane z zahamowaniem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w ciągu ostatniego roku.

   21. Stosowanie leków na receptę (z wyłączeniem środków antykoncepcyjnych) lub leków dostępnych bez recepty lub suplementów ziołowych (takich jak ziele dziurawca), w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed zaszczepieniem. Ograniczone użycie innych leków dostępnych bez recepty lub suplementów diety, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach po zatwierdzeniu przez Sponsora w porozumieniu z PI. Uczestnicy proszeni są o powstrzymanie się od jednoczesnego przyjmowania niezatwierdzonych leków od momentu rekrutacji do zakończenia badania.

   22. Ryzyko sercowe/QT: Nagły zgon lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w rodzinie lub znane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc.

   Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub klinicznie istotna bradykardia.

   23. Jakakolwiek historia malarii lub udział w poprzedniej próbie prowokacyjnej malarii lub próbie szczepienia przeciwko malarii.

   24. Nie może mieć narażenia na malarię, które zostało uznane przez PI lub jego delegata za znaczące. Obejmuje to między innymi: historię podróży lub pobytu (>2 tygodnie) w regionie endemicznym malarii w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub planowaną podróż do regionu endemicznego malarii w trakcie badania; historia życia przez ponad 1 rok w regionie endemicznym malarii w ciągu ostatnich 10 lat; historii życia w regionie endemicznym malarii przez ponad 10 lat włącznie. Informacje na temat regionów endemicznych można znaleźć na stronie https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali nie jest uważane za region endemiczny malarii.

   25. Ma dowody na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (zdefiniowane jako >10%, 5-letnie ryzyko dla osób powyżej 35 roku życia, zgodnie z Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org. au/]). Czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, skurczowe ciśnienie krwi (mm/Hg), palenie tytoniu, cholesterol całkowity i HDL (mmol/l) oraz zgłaszany stan cukrzycy.

   26. Historia splenektomii. 27. Osoba, która nie chce odłożyć oddania krwi do służby krwi przez co najmniej dwanaście miesięcy po wizycie EOS.

   28. Osoba, która kiedykolwiek otrzymała transfuzję krwi. 29. Każda niedawna (<6 tygodni) terapia antybiotykiem lub lekiem o potencjalnym działaniu przeciwmalarycznym (np. chlorochina, fosforan piperachiny, benzodiazepina, flunaryzyna, fluoksetyna, tetracyklina, azytromycyna, klindamycyna, doksycyklina itp.).

   Warunki ogólne 30. Każda osoba, która w ocenie badacza prawdopodobnie nie zastosuje się do zaleceń podczas procesu lub nie będzie w stanie współpracować z powodu problemu językowego lub słabego rozwoju umysłowego.

   31. Każda osoba w okresie wykluczenia z poprzedniej rozprawy zgodnie z obowiązującymi przepisami.

   32. Każda osoba będąca badaczem, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.

   33. Każda osoba bez dobrego obwodowego dostępu żylnego. Stan biologiczny 34. Dodatni wynik któregokolwiek z następujących testów: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs Ag), przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBc Ab), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV), przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 i 2 przeciwciała (anty-HIV1 i anty-HIV2 Ab).

   35. Pozytywny test na obecność narkotyków w moczu. Każdy lek wymieniony na ekranie dotyczącym narkotyków w moczu, chyba że istnieje wyjaśnienie akceptowalne dla badacza (np. uczestnik z góry oświadczył, że spożył produkt na receptę lub dostępny bez recepty, który zawiera wykryty lek), a uczestnik ma negatywny wynik badanie moczu na obecność narkotyków podczas ponownego badania przez laboratorium patologiczne.

   36. Poważny niedobór G6PD. 37. Pozytywny test na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu. 38. Pozytywny na obecność SARS-CoV-2 metodą PCR. Testy NPA mają się odbyć między dniem -3 a dniem -1, ale tylko w przypadku transmisji przez społeczność w południowo-wschodnim Queensland (patrz sekcja 8.3.7) 39. Pozytywny na obecność przeciwciał przeciwko krwinkom czerwonym