Pyronaridin hos friska vuxna deltagare infekterade med malaria i blodstadiet

Inklusionskriterier:

Demografi

1. Man eller kvinna (icke-gravida, icke-ammande) i åldern 18 till 55 år inklusive som kommer att vara kontaktbar och tillgänglig under hela försöket och upp till två veckor efter EOS-besöket.

2. Total kroppsvikt större än eller lika med 50 kg och ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 till 32 kg/m2 (inklusive). BMI är en uppskattning av kroppsvikten justerad för längd. Den beräknas genom att dividera vikten i kilogram med kvadraten på höjden i meter.

   Hälsostatus

3. Certifierad som frisk genom en omfattande klinisk bedömning (detaljerad medicinsk historia och fullständig fysisk undersökning).

4. Vitala tecken vid screening (mätt efter 5 min i ryggläge):

   • Systoliskt blodtryck (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastoliskt blodtryck (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Puls (HR) 40-100 slag/min.

5. Vid screening och pre-ympning med malariaprovokationsmedlet: normalt standardmedelvärde för tredubbla 12-avledningselektrokardiogram (EKG) parametrar efter 5 minuters vila i ryggläge inom följande intervall:

   1. QTcF ≤450 msek (manliga deltagare); QTcF ≤470 msek (kvinnliga deltagare);
   2. QRS 50-120 msek
   3. PR-intervall ≤ 210 msek för både män och kvinnor, och
   4. Normal EKG-spårning såvida inte PI eller delegat anser att en EKG-spårningsavvikelse inte är kliniskt relevant.
6. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som förväntar sig att vara sexuellt aktiva med en man under prövningen måste gå med på användningen av en mycket effektiv preventivmetod (se nedan) kombinerat med ett preventivmedel som barriär från screeningbesöket till 100 dagar efter det senaste dos av pyronaridin (som täcker en full menstruationscykel på 30 dagar med start efter 5 halveringstider av sista dosen pyronaridin) och har ett negativt resultat på uringraviditetstest utfört före ympning med malariaprovokationsmedlet.

Notera:

a. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) oral/intravaginal/transdermal/implanterbar hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, oral/injicerbar/implanterbar hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning, intrauterin enhet, intrauterint hormon -frigörande system, bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner eller sexuell avhållsamhet eller samkönat förhållande.

b. Kvinnliga deltagare som är abstinenta (från penis-vaginalt samlag) måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande med en man under studien. Kvinnliga deltagare får inte planera provrörsbefruktning inom den föreskrivna preventivperioden.

7. Kvinnor i icke-fertil ålder (WONCBP) definieras som:

1. Naturlig (spontan) postmenopausal definierad som amenorroisk i minst 12 månader utan alternativ medicinsk orsak med en screening follikelstimulerande hormonnivå (FSH) >25 IE/L (eller på lokala laboratorienivåer för postmenopaus)

2. Premenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi minst 6 månader före screening (som bestäms av deltagarnas medicinska historia) 8. Män som har, eller kan ha, kvinnliga sexuella partners i fertil ålder under loppet av studien måste gå med på att använda en dubbel preventivmetod inklusive kondom plus diafragma, eller kondom plus intrauterin enhet, eller kondom plus stabila orala/transdermala/injicerbara/implanterbara hormonella preventivmedel av den kvinnliga partnern, från tidpunkten för informerat samtycke till 70 dagar ( täcker en spermatogenescykel) efter administrering av pyronaridin. Abstinenta män måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande med en kvinna under studien och upp till 70 dagar efter den sista dosen av pyronaridin. Hanar med kvinnliga partner i fertil ålder som är kirurgiskt sterila, eller män som har genomgått sterilisering och har genomgått tester för att bekräfta att steriliseringen lyckats, kan också inkluderas och kommer inte att behöva använda ovan beskrivna preventivmetoder.

   Föreskrifter 9. Slutförande av den skriftliga processen för informerat samtycke innan någon rättegångsrelaterad procedur påbörjas.

   10. Måste vara villig och kunna kommunicera och delta i hela försöket. 11. Avtal om att följa livsstilsöverväganden (se avsnitt 5.3) under hela provperioden 12. Avtal om att tillhandahålla aktuella kontaktuppgifter (två telefonnummer inklusive ett mobilnummer och en ansvarig vuxen som nödkontakt) och en relevant e-postadress.

   Exklusions kriterier:

   • En person som bor ensam, OR, uppfyller inte följande kriterier: Deltagare som bor ensam kan inkluderas från fall till fall, efter diskussion med huvudutredaren. Deltagare som bor ensamma måste identifiera och lämna kontaktuppgifter till en stödperson som är medveten om deltagarens deltagande i studien och som finns tillgänglig för att ge assistans vid behov (till exempel med att kontakta deltagaren i händelse av att studiepersonalen inte kan, eller med transport av deltagaren till och från studieplatsen vid behov).

     2. Känd överkänslighet mot pyronaridin, artesunat eller något av dess derivat, artemeter, lumefantrin eller andra artemisininderivat, proguanil/atovakvon, primakin eller 4-aminokinoliner.

     3. Hematologi-, biokemi- eller urinanalysresultat vid screening eller vid kvalificeringsbesöket som ligger utanför sponsorgodkända kliniskt acceptabla laboratorieintervall (bilaga) eller anses vara kliniskt signifikanta av PI eller deras delegat.

     4. Deltagande i någon produktprövning inom de 12 veckorna före administrering av pyronaridin.

     5. Symtomatisk postural hypotoni vid screening (bekräftad vid två på varandra följande avläsningar), oberoende av blodtryckssänkningen, eller asymtomatisk postural hypotoni definierad som en minskning av systoliskt blodtryck ≥20 mmHg inom 2-3 minuter vid byte från liggande till stående position .

     6. Alla anamnes på anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner inklusive svullnad i ansikte, mun eller hals eller andningssvårigheter eller annan mat- eller läkemedelsallergi som utredaren anser kan påverka deltagarnas säkerhet. Deltagare med säsongsbetonad allergi/hösnuva eller allergi mot djur eller husdammskvalster som är obehandlade och asymptomatiska vid doseringstillfället kan inkluderas i försöket.

     7. Anamnes med kramper (inklusive läkemedels- eller vaccininducerade episoder). En anamnes på en enda feberkramper under barndomen (< 5 år) är inte ett uteslutningskriterium.

     8. Förekomst av aktuella eller misstänkta allvarliga kroniska sjukdomar såsom hjärt- eller autoimmunsjukdom, diabetes, progressiv neurologisk sjukdom, allvarlig undernäring, lever- eller njursjukdom. Akut eller progressiv lever- eller njursjukdom, porfyri, psoriasis, reumatoid artrit, astma (exklusive barndomsastma eller mild astma med förebyggande astmamedicinering som krävs mindre än en gång i månaden) eller epilepsi.

     9. Tidigare malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, inom fem år efter screening, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.

     10. Individer med anamnes på schizofreni, psykoser av bipolär sjukdom, störningar som kräver litium, försök eller planerat självmord eller någon annan allvarlig (invalidiserande) kronisk psykiatrisk diagnos inklusive generaliserad ångeststörning.

     11. Individer som har varit inlagda på sjukhus inom fem år före inskrivningen för antingen en psykiatrisk sjukdom eller på grund av fara för sig själv eller andra.

   Historik av en episod av mild/måttlig depression som varat i mer än 6 månader och som krävde farmakologisk terapi och/eller psykoterapi under de senaste 5 åren; eller någon episod av allvarlig depression.

   Beck Depression Inventory-II (BDI-II) kommer att användas som ett validerat verktyg för bedömning av depression vid screening. Utöver de villkor som anges ovan kommer deltagare med en poäng på 20 eller mer på BDI-II och/eller ett svar på 1, 2 eller 3 för punkt 9 i denna inventering (relaterat till självmordstankar) inte vara berättigade till deltagande . Dessa deltagare kommer att hänvisas till en allmänläkare eller medicinsk specialist vid behov. Deltagare med ett BDI-II-poäng på 17 till 19 kan registreras efter en utredares gottfinnande om de inte har en historia av de psykiatriska tillstånd som nämns i detta kriterium och deras mentala tillstånd inte anses utgöra ytterligare risker för hälsan hos deltagaren eller till genomförandet av försöket och tolkningen av de insamlade uppgifterna.

   13. Historik av återkommande huvudvärk (t.ex. spänningstyp, kluster eller migrän) med en frekvens av ≥2 episoder per månad i genomsnitt och tillräckligt allvarliga för att kräva medicinsk behandling, under de två åren före screening.

   14. Förekomst av kliniskt signifikant infektionssjukdom eller feber (t.ex. sublingual temperatur ≥38,5°C) inom fem dagar före inokulering.

   15. Donation av blodprodukter till vilken som helst blodbank under de 8 veckorna (helblod) eller 4 veckorna (plasma och blodplättar) före inläggning på den kliniska enheten dag 8.

   16. Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (alkoholkonsumtion mer än 40 g/4 enheter/4 standarddrycker per dag), eller tillvänjning av droger, eller någon tidigare intravenös användning av en olaglig substans.

   17. Varje individ som för närvarande (inom 14 dagar före inokulering) röker >5 cigaretter/dag.

   18. Amning eller amning; positivt serumgraviditetstest vid screening, positivt uringraviditetstest vid inläggning eller vid andra tidpunkter enligt schemat för aktivitetstabeller.

   19. Alla covid-19-vacciner inom 14 dagar efter inokulering, alla andra vaccinationer inom 28 dagar efter IMP-intag, och alla vaccinationer (inklusive covid-19 initial eller andra dos) planerad fram till det sista uppföljningsbesöket.

   20. Eventuella kortikosteroider, antiinflammatoriska läkemedel (exklusive vanliga receptfria antiinflammatoriska läkemedel som ibuprofen, acetylsalicylsyra, diklofenak), immunmodulatorer eller antikoagulantia under de senaste tre månaderna. Varje individ som för närvarande får eller tidigare har fått immunsuppressiv behandling (inklusive systemiska steroider, adrenokortikotrofiska hormon eller inhalerade steroider) i en dos eller varaktighet som potentiellt är associerad med hypotalamus-hypofys-binjureaxelsuppression under det senaste året.

   21. Användning av receptbelagda läkemedel (exklusive preventivmedel) eller receptfria läkemedel eller växtbaserade kosttillskott (såsom johannesört), inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före inokulering. Begränsad användning av andra receptfria läkemedel eller kosttillskott, som inte tros påverka deltagarnas säkerhet eller de övergripande resultaten av försöket, kan tillåtas från fall till fall efter godkännande av sponsorn i samråd med PI. Deltagarna uppmanas att avstå från att ta icke-godkända samtidiga läkemedel från rekryteringen tills prövningen är avslutad.

   22. Hjärt-/QT-risk: Familjehistoria med plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet eller känd medfödd förlängning av QTc-intervallet eller något kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.

   Historik med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi.

   23. Eventuell historia av malaria eller deltagande i en tidigare malariautmaningsförsök eller malariavaccinförsök.

   24. Får inte ha haft malariaexponering som av PI eller deras ombud anses vara betydande. Detta inkluderar men är inte begränsat till: historia av att ha rest till eller bott (>2 veckor) i en malaria-endemisk region under de senaste 12 månaderna eller planerade resor till en malaria-endemisk region under försökets gång; historia av att ha levt i >1 år i en malaria-endemisk region under de senaste 10 åren; historia av att någonsin ha bott i en malaria-endemisk region i mer än 10 år inklusive. För endemiska regioner se https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali anses inte vara en malaria-endemisk region.

   25. Har bevis på ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar (definierad som >10 %, 5-årsrisk för personer som är äldre än 35 år, som fastställts av Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org). au/]). Riskfaktorer inkluderar kön, ålder, systoliskt blodtryck (mm/Hg), rökstatus, total- och HDL-kolesterol (mmol/L) och rapporterad diabetesstatus.

   26. Historien om splenektomi. 27. Individ som är ovillig att skjuta upp blodgivning till Blodtjänsten i minst tolv månader efter EOS-besöket.

   28. En person som någonsin har fått en blodtransfusion. 29. All nyligen genomförd (<6 veckor) behandling med ett antibiotikum eller läkemedel med potentiell antimalariaaktivitet (t. klorokin, piperakinfosfat, bensodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azitromycin, klindamycin, doxycyklin etc.).

   Allmänna villkor 30. Varje individ som, enligt en utredares bedömning, sannolikt kommer att vara icke-kompatibel under rättegången, eller inte kan samarbeta på grund av ett språkproblem eller dålig mental utveckling.

   31. Varje individ i exkluderingsperioden för en tidigare rättegång enligt tillämpliga regler.

   32. Varje individ som är utredare, forskningsassistent, farmaceut, prövningssamordnare eller annan personal därav, direkt involverad i genomförandet av prövningen.

   33. Varje individ utan god perifer venös tillgång. Biologisk status 34. Positivt resultat på något av följande test: hepatit B ytantigen (HBs Ag), anti-hepatit B kärnantikroppar (anti-HBc Ab), anti-hepatit C virus (anti-HCV) antikroppar, anti-humant immunbristvirus 1 och 2 antikroppar (anti-HIV1 och anti-HIV2 Ab).

   35. Positivt urindrogtest. Alla läkemedel som anges i urinläkemedelsskärmen såvida det inte finns en förklaring som är godtagbar för en utredare (t.ex. har deltagaren i förväg uppgivit att de konsumerat ett receptbelagt eller receptfritt läkemedel som innehöll det upptäckta läkemedlet) och deltagaren har en negativ undersökning av urinläkemedel vid omtest av patologilaboratoriet.

   36. Allvarlig G6PD-brist. 37. Positivt alkoholutandningstest. 38. Positivt för SARS-CoV-2 genom PCR. NPA-testning ska ske mellan dag -3 till dag -1 men endast i händelse av att det finns gemenskapsöverföring i sydöstra Queensland (se avsnitt 8.3.7) 39. Positivt för antikroppar mot röda blodkroppar