Pyronaridin hos raske voksne deltagere inficeret med malaria i blodstadiet

Inklusionskriterier:

Demografi

1. Mand eller kvinde (ikke-gravide, ikke-ammende) i alderen 18 til 55 år inklusive, som vil være kontaktbar og tilgængelig i hele forsøgets varighed og op til to uger efter EOS-besøget.

2. Total kropsvægt større end eller lig med 50 kg og et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18 til 32 kg/m2 (inklusive). BMI er et skøn over kropsvægt justeret for højde. Det beregnes ved at dividere vægten i kilogram med kvadratet af højden i meter.

   Helbredsstatus

3. Certificeret som sund ved en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie og fuld fysisk undersøgelse).

4. Vitale tegn ved screening (målt efter 5 min i liggende stilling):

   • Systolisk blodtryk (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolisk blodtryk (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Puls (HR) 40-100 bpm.

5. Ved screening og præ-inokulering med malaria-udfordringsmidlet: normal standardgennemsnit af tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) parametre efter 5 minutters hvile i liggende stilling i følgende områder:

   1. QTcF ≤450 msek (mandlige deltagere); QTcF ≤470 msek (kvindelige deltagere);
   2. QRS 50-120 msek
   3. PR-interval ≤ 210 msek for både mænd og kvinder, og
   4. Normal EKG-sporing, medmindre PI eller delegeret anser en EKG-sporingsabnormitet for ikke at være klinisk relevant.
6. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som forventer at være seksuelt aktive med en mand under forsøget, skal acceptere brugen af ​​en yderst effektiv præventionsmetode (se nedenfor) kombineret med et barrierepræventionsmiddel fra screeningsbesøget indtil 100 dage efter det sidste. dosis pyronaridin (dækker en fuld menstruationscyklus på 30 dage startende efter 5 halveringstider af sidste dosis pyronaridin) og har et negativt resultat på uringraviditetstest udført før inokulering med malariaprovokationsmidlet.

Bemærk:

en. Meget effektive præventionsmetoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral/intravaginal/transdermal/implanterbar hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, oral/injicerbar/implanterbar hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterin anordning, intrauterint hormon -frigørende system, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed eller forhold af samme køn.

b. Kvindelige deltagere, der er afholdende (fra penis-vaginalt samleje), skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de starter et seksuelt forhold med en mand under undersøgelsen. Kvindelige deltagere må ikke planlægge in vitro-fertilisering inden for den påkrævede præventionsperiode.

7. Kvinder i ikke-fertil alder (WONCBP) er defineret som:

1. Naturlig (spontan) postmenopausal defineret som værende amenorrhoeisk i mindst 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag med et screening follikelstimulerende hormonniveau (FSH) >25 IE/L (eller på lokale laboratorieniveauer for postmenopause)

2. Præmenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi eller salpingektomi mindst 6 måneder før screening (som bestemt af deltagerens sygehistorie) 8. Mænd, der har eller kan have kvindelige seksuelle partnere i den fødedygtige alder i løbet af undersøgelsen skal acceptere at bruge en dobbelt præventionsmetode, herunder kondom plus mellemgulv, eller kondom plus intrauterin enhed, eller kondom plus stabil oral/transdermal/injicerbar/implanterbar hormonel prævention af den kvindelige partner, fra tidspunktet for informeret samtykke til 70 dage ( dækker en spermatogenesecyklus) efter indgivelse af pyronaridin. Afholdende mænd skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de begynder seksuelt forhold til en kvinde under undersøgelsen og op til 70 dage efter den sidste dosis pyronaridin. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, der er kirurgisk sterile, eller mænd, der har gennemgået sterilisering og har fået testet for at bekræfte, at steriliseringen er vellykket, kan også inkluderes og vil ikke være forpligtet til at bruge de ovenfor beskrevne præventionsmetoder.

   Regler 9. Gennemførelse af den skriftlige informerede samtykkeproces, før der iværksættes en prøverelateret procedure.

   10. Skal være villig og i stand til at kommunikere og deltage i hele forsøget. 11. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser (se afsnit 5.3) i hele forsøgets varighed 12. Aftale om at give aktuelle kontaktoplysninger (to telefonnumre inklusive et mobilnummer og en ansvarlig voksen som nødkontakt) og en relevant e-mailadresse.

   Ekskluderingskriterier:

   • Person, der bor alene, OR, opfylder ikke følgende kriterier: Deltagere, der bor alene, kan inkluderes fra sag til sag efter drøftelse med den primære efterforsker. Deltagere, der bor alene, skal identificere og oplyse kontaktoplysninger på en støtteperson, der er opmærksom på deltagerens deltagelse i undersøgelsen og er tilgængelig for at yde assistance, hvis det er nødvendigt (f.eks. med at kontakte deltageren i tilfælde af, at undersøgelsens personale ikke er i stand til, eller med transport af deltageren til og fra undersøgelsesstedet, hvis det kræves).

     2. Kendt overfølsomhed over for pyronaridin, artesunat eller et hvilket som helst af dets derivater, artemether, lumefantrin eller andre artemisininderivater, proguanil/atovaquon, primaquin eller 4-aminoquinoliner.

     3. Hæmatologi-, biokemi- eller urinanalyseresultater ved screening eller ved berettigelsesbesøget, som ligger uden for sponsorgodkendte klinisk acceptable laboratorieområder (appendiks) eller anses for at være klinisk signifikante af PI eller deres delegerede.

     4. Deltagelse i ethvert produktafprøvning inden for de 12 uger forud for administration af pyronaridin.

     5. Symptomatisk postural hypotension ved screening (bekræftet ved to på hinanden følgende aflæsninger), uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk ≥20 mmHg inden for 2-3 minutter ved skift fra liggende til stående stilling .

     6. Enhver historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner, herunder hævelse af ansigt, mund eller hals eller vejrtrækningsbesvær eller anden fødevare- eller lægemiddelallergi, som efterforskeren vurderer kan påvirke deltagernes sikkerhed. Deltagere med sæsonbestemt allergi/høfeber eller allergi over for dyr eller husstøvmider, der er ubehandlede og asymptomatiske på doseringstidspunktet, kan tilmeldes forsøget.

     7. Anamnese med kramper (herunder lægemiddel- eller vaccine-inducerede episoder). En anamnese med en enkelt feberkramper i barndommen (< 5 år) er ikke et eksklusionskriterium.

     8. Tilstedeværelse af aktuelle eller formodede alvorlige kroniske sygdomme såsom hjerte- eller autoimmunsygdom, diabetes, progressiv neurologisk sygdom, alvorlig underernæring, lever- eller nyresygdom. Akut eller progressiv lever- eller nyresygdom, porfyri, psoriasis, reumatoid arthritis, astma (undtagen astma hos børn eller mild astma med forebyggende astmamedicin, der kræves mindre end månedligt) eller epilepsi.

     9. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for fem år efter screening, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.

     10. Personer med tidligere skizofreni, bipolar lidelse psykoser, lidelser, der kræver lithium, forsøg på eller planlagt selvmord eller enhver anden alvorlig (invaliderende) kronisk psykiatrisk diagnose, herunder generaliseret angstlidelse.

     11. Personer, der har været indlagt inden for fem år forud for indskrivningen for enten en psykiatrisk sygdom eller på grund af fare for sig selv eller andre.

   Anamnese med en episode med mild/moderat depression, der varede mere end 6 måneder, og som krævede farmakologisk terapi og/eller psykoterapi inden for de sidste 5 år; eller enhver episode af svær depression.

   Beck Depression Inventory-II (BDI-II) vil blive brugt som et valideret værktøj til vurdering af depression ved screening. Ud over de betingelser, der er anført ovenfor, vil deltagere med en score på 20 eller mere på BDI-II og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker) ikke være berettiget til deltagelse . Disse deltagere vil blive henvist til en praktiserende læge eller speciallæge efter behov. Deltagere med en BDI-II-score på 17 til 19 kan tilmeldes efter en efterforskers skøn, hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstande nævnt i dette kriterium, og deres mentale tilstand ikke anses for at udgøre en yderligere risiko for helbredet deltageren eller til udførelsen af ​​forsøget og fortolkningen af ​​de indsamlede data.

   13. Anamnese med tilbagevendende hovedpine (f.eks. spændingstype, klynge eller migræne) med en frekvens på ≥2 episoder om måneden i gennemsnit og alvorlig nok til at kræve medicinsk behandling i løbet af de 2 år forud for screeningen.

   14. Tilstedeværelse af klinisk signifikant infektionssygdom eller feber (f.eks. sublingual temperatur ≥38,5°C) inden for de fem dage før podning.

   15. Donation af blodprodukt til enhver blodbank i løbet af de 8 uger (fuldblod) eller 4 uger (plasma og blodplader) forud for indlæggelse i den kliniske enhed på dag 8.

   16. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (alkoholforbrug mere end 40 g/4 enheder/4 standarddrikke pr. dag), eller tilvænning af stoffer eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.

   17. Enhver person, der i øjeblikket (inden for 14 dage før podning) ryger >5 cigaretter/dag.

   18. Amning eller amning; positiv serumgraviditetstest ved screening, positiv uringraviditetstest ved indlæggelse eller på andre tidspunkter som angivet i aktivitetsskemaet.

   19. Enhver COVID-19-vaccine inden for 14 dage efter podning, enhver anden vaccination inden for 28 dage efter IMP-indtagelse og enhver vaccination (inklusive COVID-19-initial- eller anden dosis) planlagt op til det sidste opfølgningsbesøg.

   20. Kortikosteroider, antiinflammatoriske lægemidler (undtagen almindeligt anvendte antiinflammatoriske lægemidler i håndkøb såsom ibuprofen, acetylsalicylsyre, diclofenac), immunmodulatorer eller antikoagulantia inden for de seneste tre måneder. Enhver person, der i øjeblikket modtager eller tidligere har modtaget immunsuppressiv behandling (inklusive systemiske steroider, adrenokortikotrofisk hormon eller inhalerede steroider) i en dosis eller varighed, der potentielt er forbundet med suppression af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen inden for det seneste år.

   21. Brug af receptpligtig medicin (undtagen præventionsmidler) eller ikke-receptpligtig medicin eller naturlægemidler (såsom perikon) inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før podning. Begrænset brug af anden ikke-receptpligtig medicin eller kosttilskud, som ikke menes at påvirke deltagernes sikkerhed eller de overordnede resultater af forsøget, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse af sponsoren i samråd med PI. Deltagerne anmodes om at afstå fra at tage ikke-godkendt samtidig medicin fra rekruttering indtil afslutningen af ​​forsøget.

   22. Hjerte/QT-risiko: Familiehistorie med pludselig død eller medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller kendt medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand, der vides at forlænge QTc-intervallet.

   Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi.

   23. Enhver historie med malaria eller deltagelse i et tidligere malariaudfordringsforsøg eller malariavaccineforsøg.

   24. Må ikke have haft malariaeksponering, som af PI eller deres delegerede anses for at være signifikant. Dette omfatter, men er ikke begrænset til: historie med at have rejst til eller boet (>2 uger) i en malaria-endemisk region i løbet af de seneste 12 måneder eller planlagt rejse til en malaria-endemisk region i løbet af forsøget; historie om at have levet i >1 år i en malaria-endemisk region i de sidste 10 år; historie om nogensinde at have levet i en malaria-endemisk region i mere end 10 år inklusive. For endemiske regioner se https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali betragtes ikke som en malaria-endemisk region.

   25. Har tegn på øget risiko for kardiovaskulær sygdom (defineret som >10 %, 5-års risiko for personer over 35 år, som bestemt af Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org). au/]). Risikofaktorer omfatter køn, alder, systolisk blodtryk (mm/Hg), rygestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L) og rapporteret diabetesstatus.

   26. Historie om splenektomi. 27. Individ, der ikke er villig til at udskyde bloddonationer til blodtjenesten i mindst tolv måneder efter EOS-besøget.

   28. Person, der nogensinde har modtaget en blodtransfusion. 29. Enhver nylig (<6 uger) behandling med et antibiotikum eller lægemiddel med potentiel antimalariaaktivitet (f. chloroquin, piperaquinphosphat, benzodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyclin, azithromycin, clindamycin, doxycyclin osv.).

   Generelle betingelser 30. Enhver person, som efter en efterforskers vurdering sandsynligvis ikke overholder kravene under retssagen eller er ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.

   31. Enhver person i udelukkelsesperioden for et tidligere forsøg i henhold til gældende regler.

   32. Enhver person, der er efterforsker, forskningsassistent, farmaceut, forsøgskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​forsøget.

   33. Ethvert individ uden god perifer venøs adgang. Biologisk status 34. Positivt resultat på en af ​​følgende tests: hepatitis B overfladeantigen (HBs Ag), anti-hepatitis B kerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-humant immundefekt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti-HIV2 Ab).

   35. Positiv urinstoftest. Ethvert lægemiddel, der er anført i urinmedicinskærmen, medmindre der er en forklaring, der er acceptabel for en efterforsker (f.eks. har deltageren på forhånd erklæret, at de indtog et receptpligtigt eller håndkøbsprodukt, der indeholdt det opdagede lægemiddel), og deltageren har en negativ skærm for urinmedicin ved gentest af patologilaboratoriet.

   36. Alvorlig G6PD-mangel. 37. Positiv alkoholudåndingstest. 38. Positiv for SARS-CoV-2 ved PCR. NPA-test skal finde sted mellem dag -3 til dag -1, men kun i tilfælde af, at der er samfundsoverførsel i det sydøstlige Queensland (se afsnit 8.3.7) 39. Positiv for røde blodlegemers antistoffer