Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança das cápsulas de TSL-1502 em pacientes com câncer de mama com mutações BRCA germinativas

Critério de inclusão:

• 1) Concordar em seguir o protocolo do ensaio clínico, voluntário, e assinar o termo de consentimento informado (TCLE).

  2) Mulheres com idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos na data de assinatura do TCLE. 3) Câncer de mama localmente avançado diagnosticado por histopatologia e/ou citologia (incapaz de receber terapia radical) ou câncer de mama metastático, e linha quimioterápica anterior de citotoxicidade para câncer de mama localmente avançado ou metastático foi ≥ 1 (para câncer de mama triplo negativo apenas) e ≤ 3.

  4) A terapia prévia com platina é permitida, mas a melhor resposta à terapia com platina deve ser CR, PR ou DP persistente ≥ 12 semanas. Se administrado como terapia neoadjuvante/adjuvante, o tempo desde a última dose de platina até a recidiva é ≥ 6 meses.

  5) Pacientes positivos para receptores hormonais precisam ter recebido pelo menos terapia endócrina de primeira linha para câncer de mama localmente avançado ou metastático, mas falharam ou não são adequados para terapia endócrina no julgamento do investigador.

  6) Nos estágios neoadjuvante, adjuvante e/ou metastático, os pacientes que receberam terapia antitumoral com Taxane ± Antraciclina.

  7) Falha da terapia de primeira linha (progressão da doença ou intolerância à toxicidade), e o investigador julgou adequado receber a monoterapia sistêmica (incluindo comprimidos de capecitabina, injeção de tartarato de vinorelbina, injeção de mesilato de eribulina).

  8) Testado ou revisado por um laboratório central terceirizado para determinar se há gBBRCAm nocivo ou suspeito no sangue.

  9) Pelo menos um mensurável (diâmetro maior do linfonodo não ≥ 10 mm, linfonodos com diâmetro mínimo ≥ 15 mm, de acordo com os critérios RECIST versão 1.1) de lesões alvo. Nota: Lesões previamente irradiadas não podem ser usadas como lesões-alvo, a menos que haja progressão significativa da lesão.

  10) A pontuação da condição física é 0-1 de acordo com a escala do The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

  11) Sobrevida esperada ≥ 12 semanas. 12) Atender aos seguintes critérios (o uso de quaisquer componentes sanguíneos e fatores de crescimento celular não é permitido dentro de 2 semanas antes da administração inicial): Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3) ; plaquetas ≥ 100 × 109/L (1 × 105/mm3); Hemoglobina ≥ 90 g/L; Função hepática: bilirrubina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), mas exceto para pacientes com síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente, elevação de bilirrubina não ligada está presente na ausência de evidência de hemólise ou patologia hepática); pacientes sem metástase hepática, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×LSN; ALT e AST ≤ 5×LSN para pacientes com metástase hepática; Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault); Fórmula de Cockcroft-Gault: Ccr feminino (mL/min) = 0,85 × peso (kg) × (140 anos)/ [72 × creatinina (mg/dL)] Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

  13) As mulheres em idade reprodutiva estão dispostas a tomar métodos contraceptivos eficazes desde a assinatura do TCLE até 6 meses após a última administração do medicamento sob investigação. As mulheres em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de gravidez 7 dias antes da primeira dose.

Critério de exclusão:

• 1) Mulheres grávidas ou lactantes. 2) Câncer de mama inflamatório ativo. 3) Tratamento anterior com outros medicamentos inibidores de PARP, incluindo, entre outros, TSL-1502, Olaparib, Talazoparil, Fluzoparil, Nilaparib, Rucaparib, Veliparib, etc. 4) Conhecido por ser alérgico a TSL-1502 ou qualquer excipiente de TSL-1502 cápsulas. 5) Conhecido por ter metástases cerebrais ativas (definidas como atendendo a qualquer um dos seguintes: imagem neurológica estável < 4 semanas; sintomas relacionados à metástase cerebral; terapia com esteroides necessária; doença leptomeníngea); os pacientes devem ter concluído qualquer tratamento anterior para metástases cerebrais ≥ 4 semanas antes da primeira dose.

  6) Pacientes com outra malignidade anterior ou atual. 7) Ter outras doenças clínicas graves ou incontroláveis ​​ou histórico médico anterior, histórico cirúrgico, incluindo, entre outros, disfunção hepática/renal, distúrbios respiratórios, distúrbios endócrinos, distúrbios metabólicos, neuropatia ou distúrbios mentais, transplante de órgãos, etc.

  8) Doenças gastrointestinais ou do sistema digestivo que possam afetar a absorção de produtos sob investigação conforme julgado pelo investigador ou histórico médico anterior, como soluços intratáveis, náuseas, vômitos, doença gastrointestinal crônica (por exemplo, doença de Ron, colite ulcerativa, úlcera gástrica ativa, etc.), disfagia, etc.

  9) Tem doença cardiovascular grave ou histórico médico anterior (atende a qualquer uma das seguintes condições); Anormalidade cardiovascular definida dentro de 6 meses antes da primeira dose (por exemplo, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca, angina pectoris, angioplastia, implantação de stent vascular, cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, etc.); Eletrocardiograma basal QT ou prolongamento do intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) [QTcF = QT/(RR 0,33), QTcF > 480 ms]; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% pela ultrassonografia cardíaca; Hipertensão não controlada (Pacientes com pressão arterial ≥150/100 mmHg após melhora do estilo de vida e medicação) 10) Participou de ensaios clínicos de outras drogas ou dispositivos médicos dentro de 4 semanas antes da administração inicial (nota: exceto para aqueles que não usaram drogas experimentais ou dispositivos médicos).

  11) Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da administração inicial, ou que planejaram passar por cirurgia de grande porte no período experimental.

  12) Quimioterapia, radioterapia, terapia não hormonal direcionada, terapia endócrina, imunoterapia antineoplásica [doses de reposição fisiológica de corticosteroides permitidas (prednisona ou equivalente < 15 mg/dia)], terapia de medicina chinesa com indicação clara para o tratamento de mama câncer ou outra terapia antitumoral foram recebidas dentro de 4 semanas antes da administração inicial.

  13) EAs relacionados a cirurgia anterior e terapia antitumoral anterior (CTCAE versão 5.0) não se recuperaram para ≤ 1 grau (alopecia, pigmentação, neurotoxicidade induzida por platina grau 2 e inferior, exceto por anormalidades laboratoriais clinicamente significativas ou assintomáticas).

  14) Pacientes que receberam inibidores ou indutores da enzima hepática CYP2D6 dentro de 2 semanas antes da dosagem inicial, ou que não podem descontinuar o uso de inibidores ou indutores da enzima hepática CYP2D6 durante o estudo.

  15) Pacientes com teste positivo para anticorpo treponema pallidum, anticorpo para vírus da imunodeficiência humana (HIV), RNA do vírus da hepatite C (HCV) ou pacientes com hepatite B ativa [definido como DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥ LSN].

  16) O investigador considerou que os pacientes têm outras condições que podem afetar a adesão ou não são adequados para participar deste estudo.