Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti tobolek TSL-1502 u pacientek s rakovinou prsu s mutacemi zárodečné BRCA

Kritéria pro zařazení:

• 1) Souhlaste s tím, že se budete řídit protokolem klinického hodnocení, dobrovolně se přihlásíte a podepíšete formulář informovaného souhlasu (ICF).

  2) Ženy ve věku ≥ 18 let a ≤ 75 let k datu podpisu ICF. 3) HER2-lokálně pokročilý karcinom prsu diagnostikovaný histopatologií a/nebo cytologií (Nelze podstoupit radikální terapii) nebo metastatický karcinom prsu a předchozí chemoterapeutická linie cytotoxicity pro lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu byla ≥ 1 (pro trojitě negativní karcinom prsu pouze) a ≤ 3.

  4) Předchozí léčba platinou je povolena, ale vyžaduje se, aby nejlepší odpověď na léčbu platinou byla CR, PR nebo přetrvávající ≥ 12 týdnů SD. Při podávání jako neoadjuvantní/adjuvantní terapie je doba od poslední dávky platiny do relapsu ≥ 6 měsíců.

  5) Pacienti s pozitivními hormonálními receptory musí podstoupit alespoň první linii endokrinní terapie lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu, ale podle úsudku zkoušejícího selhala nebo je pro endokrinní terapii nevhodná.

  6) V neoadjuvantním, adjuvantním a/nebo metastatickém stádiu pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu taxanem ± antracyklinem.

  7) Selhání terapie v první linii (progrese onemocnění nebo intolerance toxicity) a zkoušející usoudil, že je vhodné podat systémovou monoterapii (včetně kapecitabinových tablet, injekce vinorelbin tartrátu, injekce eribulin mesylátu).

  8) Testováno nebo přezkoumáno centrální laboratoří třetí strany, aby se zjistilo, zda je v krvi škodlivý gBBRCAm nebo se o něm předpokládá, že je škodlivý.

  9) Alespoň jedna měřitelná (nejdelší průměr nelymfatické uzliny ≥ 10 mm, lymfatické uzliny s minimálním průměrem ≥ 15 mm, podle kritérií RECIST verze 1.1) cílových lézí. Poznámka: Dříve ozářené léze nelze použít jako cílové léze, pokud nedojde k významné progresi léze.

  10) Skóre fyzické kondice je 0-1 podle stupnice The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

  11) Očekávané přežití ≥ 12 týdnů. 12) Splňujte následující kritéria (Použití jakýchkoli krevních složek a buněčných růstových faktorů není povoleno během 2 týdnů před prvním podáním): Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3) ; krevní destičky ≥ 100 × 109/l (1 × 105/mm3); Hemoglobin ≥ 90 g/l; Funkce jater: sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), ale s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, zvýšení nevázaného bilirubinu je přítomno bez známek hemolýzy nebo patologie jater); pacienti bez jaterních metastáz, alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 2,5×ULN; ALT a AST ≤ 5×ULN u pacientů s jaterními metastázami; Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (Vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); Cockcroft-Gaultův vzorec: Ccr pro ženy (ml/min) = 0,85 × hmotnost (kg) × (140 let)/ [72 × kreatinin (mg/dl)] Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

  13) Ženy ve fertilním věku jsou ochotny užívat účinnou antikoncepci od podpisu MKF do 6 měsíců po posledním podání hodnoceného léku. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu z krve 7 dní před první dávkou.

Kritéria vyloučení:

• 1) Těhotné nebo kojící ženy. 2) Aktivní zánětlivá rakovina prsu. 3) Předchozí léčba jinými léky inhibitory PARP, včetně, ale bez omezení, TSL-1502, Olaparib, Talazoparil, Fluzoparil, Nilaparib, Rucaparib, Veliparib atd. 4) Známá alergie na TSL-1502 nebo jakoukoli pomocnou látku TSL-1502 kapsle. 5) Je známo, že má aktivní mozkové metastázy (definované jako splňující kteroukoli z následujících podmínek: stabilní neurologické zobrazení < 4 týdny; symptomy související s mozkovými metastázami; nutná terapie steroidy; leptomeningeální onemocnění); pacienti musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu mozkových metastáz ≥ 4 týdny před první dávkou.

  6) Pacienti s předchozí nebo aktuální jinou malignitou. 7) Máte jiná závažná nebo nekontrolovatelná klinická onemocnění nebo anamnézu, chirurgickou anamnézu, včetně, ale bez omezení na hepatální/renální dysfunkci, respirační poruchy, endokrinní poruchy, metabolické poruchy, neuropatie nebo duševní poruchy, transplantace orgánů atd.

  8) Onemocnění trávicího traktu nebo trávicího systému, která mohou ovlivnit vstřebávání hodnocených produktů podle posouzení zkoušejícího nebo v anamnéze, jako je nezvladatelná škytavka, nauzea, zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění (např. Ronova choroba, ulcerózní kolitida, aktivní žaludeční vřed atd.), dysfagie atd.

  9) trpíte závažným onemocněním kardiovaskulárního systému nebo máte v minulosti anamnézu (splňujte kteroukoli z následujících podmínek); Jednoznačná kardiovaskulární abnormalita během 6 měsíců před první dávkou (např. infarkt myokardu, srdeční arytmie, angina pectoris, angioplastika, implantace vaskulárního stentu, bypass koronární artérie, městnavé srdeční selhání atd.); Základní elektrokardiogram QT nebo prodloužení QT intervalu (QTcF) korigovaného podle Fridericie [QTcF = QT/(RR 0,33), QTcF > 480 ms]; Ejekční frakce levé komory < 50 % podle ultrazvuku srdce; Nekontrolovaná hypertenze (Pacienti s krevním tlakem ≥150/100 mmHg po zlepšení životního stylu a medikaci) 10) Účastnili se klinických zkoušek jiných léků nebo zdravotnických prostředků během 4 týdnů před prvním podáním (poznámka: s výjimkou těch, kteří neužívali hodnocené léky resp. lékařské přístroje).

  11) Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před prvním podáním, nebo kteří plánovali podstoupit větší chirurgický zákrok ve zkušebním období.

  12) Chemoterapie, radioterapie, nehormonální cílená léčba, endokrinní terapie, protinádorová imunoterapie [povoleny fyziologické substituční dávky kortikosteroidů (prednison nebo ekvivalent < 15 mg/den)], terapie čínskou medicínou s jasnou indikací pro léčbu prsu rakovina nebo jiná protinádorová terapie byla podána během 4 týdnů před počátečním podáním.

  13) Nežádoucí účinky související s předchozí operací a předchozí protinádorovou terapií (CTCAE verze 5.0) se nezlepšily na ≤ 1 stupeň (alopecie, pigmentace, platinou indukovaná neurotoxicita stupně 2 a nižší, s výjimkou klinicky významných nebo asymptomatických laboratorních abnormalit).

  14) Pacienti, kteří dostávali inhibitory nebo induktory jaterního enzymu CYP2D6 během 2 týdnů před počáteční dávkou nebo kteří nemohou během studie přerušit užívání inhibitorů nebo induktorů jaterního enzymu CYP2D6.

  15) Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti treponema pallidum, protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), RNA viru hepatitidy C (HCV) nebo pacienti s aktivní hepatitidou B [definovaná jako DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥ ULN].

  16) Zkoušející usoudil, že pacienti mají jiné stavy, které by mohly ovlivnit compliance nebo nejsou vhodné pro účast v této studii.