Un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de las cápsulas de TSL-1502 en pacientes con cáncer de mama con mutaciones en la línea germinal BRCA

Criterios de inclusión:

• 1) Aceptar seguir el protocolo del ensayo clínico, ser voluntario y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).

  2) Mujeres de ≥ 18 años y ≤ 75 años a la fecha de firma del CIF. 3) Cáncer de mama HER2-localmente avanzado diagnosticado por histopatología y/o citología (No se puede recibir terapia radical) o cáncer de mama metastásico, y la línea quimioterapéutica previa de citotoxicidad para cáncer de mama localmente avanzado o metastásico fue ≥ 1 (para cáncer de mama triple negativo solamente) y ≤ 3.

  4) Se permite la terapia previa con platino, pero se requiere que la mejor respuesta a la terapia con platino sea RC, PR o persistente ≥ 12 semanas SD. Si se administra como terapia neoadyuvante/adyuvante, el tiempo desde la última dosis de platino hasta la recaída es ≥ 6 meses.

  5) Los pacientes con receptores hormonales positivos deben haber recibido al menos la terapia endocrina de primera línea para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, pero que fracasó o no fue adecuada para la terapia endocrina a juicio del investigador.

  6) En estadios neoadyuvante, adyuvante y/o metastásico, los pacientes que hayan recibido terapia antitumoral con Taxane ± Antraciclina.

  7) Fracaso de la terapia de primera línea (progresión de la enfermedad o intolerancia a la toxicidad), y el investigador consideró que era adecuado recibir la monoterapia sistémica (incluidos los comprimidos de capecitabina, la inyección de tartrato de vinorelbina, la inyección de mesilato de eribulina).

  8) Probado o revisado por un laboratorio central externo para determinar si hay gBBRCAm nocivo o si se sospecha que es nocivo en la sangre.

  9) Al menos una medible (diámetro más largo sin ganglios linfáticos ≥ 10 mm, ganglios linfáticos con un diámetro mínimo de ≥ 15 mm, según los criterios RECIST versión 1.1) de lesiones diana. Nota: Las lesiones previamente irradiadas no se pueden utilizar como lesiones diana a menos que haya una progresión significativa de la lesión.

  10) La puntuación de condición física es 0-1 según la escala de The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

  11) Supervivencia esperada ≥ 12 semanas. 12) Cumplir con los siguientes criterios (no se permite el uso de componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial): Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3) ; plaquetas ≥ 100 × 109/L (1 × 105/mm3); Hemoglobina ≥ 90 g/L; Función hepática: bilirrubina sérica ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (ULN), pero excepto en pacientes con síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente, la elevación de la bilirrubina libre está presente en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática); pacientes sin metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5×LSN; ALT y AST ≤ 5×LSN para pacientes con metástasis hepática; Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (Calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault); Fórmula de Cockcroft-Gault: hembra Ccr (mL/min) = 0,85 × peso (kg) × (edad 140)/ [72 × creatinina (mg/dL)] Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.

  13) Las mujeres en edad fértil están dispuestas a tomar métodos anticonceptivos efectivos desde la firma de la ICF hasta 6 meses después de la última administración del fármaco en investigación. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa 7 días antes de la primera dosis.

Criterio de exclusión:

• 1) Mujeres embarazadas o lactantes. 2) Cáncer de mama inflamatorio activo. 3) Tratamiento previo con otros medicamentos inhibidores de PARP, incluidos, entre otros, TSL-1502, Olaparib, Talazoparil, Fluzoparil, Nilaparib, Rucaparib, Veliparib, etc. 4) Alergia conocida a TSL-1502 o a cualquier excipiente de TSL-1502 cápsulas 5) Se sabe que tiene metástasis cerebrales activas (definido como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes: imágenes neurológicas estables < 4 semanas; síntomas relacionados con la metástasis cerebral; terapia con esteroides requerida; enfermedad leptomeníngea); los pacientes deben haber completado cualquier tratamiento previo para metástasis cerebrales ≥ 4 semanas antes de la primera dosis.

  6) Pacientes con otra neoplasia maligna anterior o actual. 7) Tiene otras enfermedades clínicas graves o incontrolables o antecedentes médicos, antecedentes quirúrgicos, incluidos, entre otros, disfunción hepática/renal, trastornos respiratorios, trastornos endocrinos, trastornos metabólicos, neuropatía o trastornos mentales, trasplante de órganos, etc.

  8) Enfermedades gastrointestinales o del sistema digestivo que puedan afectar la absorción de productos en investigación a juicio del investigador o antecedentes médicos, como hipo intratable, náuseas, vómitos, enfermedad gastrointestinal crónica (p. enfermedad de Ron, colitis ulcerosa, úlcera gástrica activa, etc.), disfagia, etc.

  9) Tener una enfermedad grave del sistema cardiovascular o antecedentes médicos (cualquiera de las siguientes condiciones); Anomalía cardiovascular definitiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis (p. ej., infarto de miocardio, arritmia cardíaca, angina de pecho, angioplastia, implantación de stent vascular, cirugía de derivación de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, etc.); QT del electrocardiograma inicial o prolongación del intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) [QTcF = QT/(RR 0,33), QTcF > 480 ms]; fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% por ultrasonido cardíaco; Hipertensión no controlada (pacientes con presión arterial ≥150/100 mmHg después de la mejora del estilo de vida y la medicación) 10) Participaron en ensayos clínicos de otros medicamentos o dispositivos médicos dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial (nota: excepto para aquellos que no usaron medicamentos en investigación o dispositivos médicos).

  11) Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial, o que planeaban someterse a una cirugía mayor en el período de prueba.

  12) Quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida no hormonal, terapia endocrina, inmunoterapia antineoplásica [se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides (prednisona o equivalente < 15 mg/día)], terapia de medicina china con una indicación clara para el tratamiento de mama cáncer u otra terapia antitumoral se recibieron dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial.

  13) Los EA relacionados con cirugía previa y terapia antitumoral previa (CTCAE versión 5.0) no se recuperaron a ≤ 1 grado (alopecia, pigmentación, neurotoxicidad inducida por platino grado 2 e inferior, excepto por anomalías de laboratorio clínicamente significativas o asintomáticas).

  14) Pacientes que hayan recibido inhibidores o inductores de enzimas hepáticas CYP2D6 en las 2 semanas anteriores a la dosificación inicial, o que no puedan interrumpir el uso de inhibidores o inductores de enzimas hepáticas CYP2D6 durante el ensayo.

  15) Pacientes con resultado positivo para anticuerpos contra el treponema pallidum, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ARN del virus de la hepatitis C (VHC) o pacientes con hepatitis B activa [definidos como ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ LSN].

  16) El investigador consideró que los pacientes tienen otras condiciones que podrían afectar el cumplimiento o no son aptos para participar en este ensayo.