Anakinra na Dengue Com Hiperinflamação ( AnaDen )

Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que investiga os efeitos de quatro dias de tratamento com anakinra em pacientes com dengue com síndrome hiperinflamatória. O anakinra/placebo será administrado a participantes qualificados internados no Hospital de Doenças Tropicais (HTD) na cidade de Ho Chi Minh, Vietnã. 160 pacientes com dengue serão aleatoriamente designados para o grupo de intervenção anakinra ou placebo para receber tratamento por 4 dias.

Pacientes internados no HTD com diagnóstico clínico de dengue e pelo menos 1 sinal(is) de alerta ou dengue grave para Pronto Atendimento/Enfermarias de Internação/Unidades de Terapia Intensiva (UTI), serão convidados a participar do estudo.

Haverá duas fases de consentimento. Em primeiro lugar, os doentes elegíveis serão convidados a participar na fase de rastreio durante a qual, será realizada a recolha de informação clínica sobre este episódio de doença aguda, bem como alguns testes de rastreio, incluindo dosagem de ferritina, creatinina, teste de gravidez (para todas as mulheres) .

• Se o nível de ferritina for superior a 2.000 ng/mL e atender a todos os outros critérios de inclusão/exclusão, os pacientes serão convidados a participar da fase de randomização (segundo consentimento), na qual receberão aleatoriamente anakinra ou placebo intravenoso (IV) por quatro dias .
• Se o nível de ferritina estiver entre 1.000 e 2.000 ng/mL, a medição do nível de ferritina será repetida diariamente por até três dias. Se após três dias o nível de ferritina exceder 2000ng/mL, os pacientes serão convidados a participar da randomização conforme descrito acima. No entanto, se o nível de ferritina permanecer abaixo de 2.000 ng/mL após três dias de triagem, eles serão excluídos deste estudo.
• Se o nível de ferritina for inferior a 1.000 ng/mL, os pacientes serão excluídos do estudo. Todos os procedimentos serão interrompidos e os pacientes não tomarão nenhum medicamento do estudo.

A intervenção será realizada em duas fases. Na fase inicial (coorte 1), dez adultos (≥16 anos) serão inscritos e receberão anakinra 200mg duas vezes por dia por via IV por 4 dias. Uma revisão do Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) ocorrerá depois que os dados do dia 5 estiverem totalmente disponíveis para os primeiros dez pacientes inscritos na coorte 1.

Se os dados clínicos e de segurança da coorte 1 não mostrarem problemas de segurança, o estudo avançará para a segunda fase (coorte 2), que incluirá 150 pacientes (adultos e crianças), que receberão uma dose baseada no peso de anakinra IV :-

• (i) 200mg bid por quatro dias em participantes adultos (≥ 16 anos) ou em crianças (12-16 anos), com peso > 50kg; e
• (ii) 2mg/kg bid durante quatro dias em crianças (12-16 anos), com peso < 50Kg.

Todos os pacientes serão acompanhados diariamente nas enfermarias clínicas até a alta. Amostras de sangue serão coletadas diariamente por 5 dias, para:- (i) hemograma completo; (ii) testes bioquímicos (creatinina, transaminases, albumina, bilirrubina, ferritina, PCR,…); (iii) medição da cinética da viremia; (iv) análise dos fatores genéticos do hospedeiro usando as amostras de extração de RNA; e (v) investigar as respostas imunes. Os exames de ultrassom serão realizados em dias alternados para avaliar o vazamento vascular. Após a alta, todos os pacientes serão solicitados a retornar para uma consulta final de FU por volta do dia 30 da doença (25 dias a 35 dias) e também aos 3 meses. A qualidade de vida dos pacientes será explorada usando a pontuação do questionário EQ-5D na alta hospitalar e no dia 30.

Os detalhes de todos os EAs e SAEs serão registrados em formulários específicos, juntamente com uma avaliação sobre a probabilidade de os eventos estarem relacionados a algum tratamento recebido. Todos os SAEs serão relatados imediatamente ao DMC e CEs de acordo com a política. Nos casos de descontinuação devido a EAs, os participantes serão acompanhados até que os eventos sejam resolvidos ou estabilizados.