Eficácia e segurança de Fruquintinibe em combinação com inibidores de PD-1 como terapia de manutenção de primeira linha para câncer gástrico HER-2 negativo avançado: um estudo clínico exploratório prospectivo de braço único

Critério de inclusão:

1. Idade 18-75 anos, independentemente do sexo, voluntário para participar do estudo e assinar o consentimento informado;
2. Adenocarcinoma gástrico avançado confirmado por patologia (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica) com lesões extragástricas mensuráveis ​​(critérios RECIST 1.1)；
3. Pacientes com câncer gástrico HER-2-negativo avançado que receberam inibidores de PD-1 de primeira linha (nivolumab/sindilizumab/tirelizumab) combinados com quimioterapia padrão e foram avaliados como não PD de acordo com os critérios RECIST 1.1; Regime de quimioterapia: SOX/FOLFOX/CAPEOX ou fluorouracil combinado com camisa roxa; Pacientes recebendo quimioterapia de agente único foram autorizados a se inscrever; Esquemas de quimioterapia são usados ​​por 4-8 ciclos;
4. Pontuação ECOG: 0-1;
5. Espere sobreviver por pelo menos 3 meses;
6. A função do órgão principal dentro de 7 dias antes do tratamento atende aos seguintes critérios: (1) hemoglobina (HB) ≥90 g/L; (2) Neutrófilo absoluto ANC ≥1,5 × 109/L; (3) Plaquetas (PLT) ≥100 × 109 /EU;
7. Os testes bioquímicos devem atender aos seguintes critérios: (1) Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do valor normal (LSN) ou ≤2,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN) no caso de metástase hepática (2 ) alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase AST≤2,5 × LSN, se acompanhada de metástase hepática, ALT e AST≤5 × LSN(3) Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina (CCr)≥60ml/min ;
8. Avaliação ultrassonográfica com Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ o limite inferior do normal (50%);
9. Pacientes em idade fértil (incluindo parceiras femininas e femininas de pacientes masculinos) devem tomar medidas eficazes de controle de natalidade
10. s sujeitos se voluntariaram para participar deste estudo e assinaram o TCLE;
11. Espera-se uma boa adesão, e a eficácia e as reações adversas podem ser acompanhadas de acordo com os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Uso prévio de drogas antiangiogênicas, como bevacizumabe, apatinibe, anlotinibe, lenvatinibe e outras drogas antiangiogênicas
2. Tratamento anterior com mais de um inibidor de checkpoint imunológico;
3. Pacientes que interromperam o tratamento anteriormente devido a toxicidade relacionada ao sistema imunológico durante a imunoterapia;
4. Pacientes com história grave de alergia ou constituição alérgica;
5. Mulheres grávidas ou lactantes;
6. Pacientes que participaram de outros estudos clínicos e não terminaram o estudo;
7. Pacientes com propensão definida para sangramento gastrointestinal. Incluindo as seguintes condições: ① lesões de úlceras ativas locais e sangue oculto nas fezes 2+ ou superior Pacientes com sangue oculto nas fezes 2+ autorizados a testar novamente o sangue oculto nas fezes e determinado pelo investigador como tendo um benefício claro podem ser incluídos) ② Pacientes com melena e hematêmese dentro de 3 meses； ③ A gastroscopia é necessária para pacientes com sangue oculto nas fezes 1+ e tumor gástrico primário que não foi ressecado cirurgicamente, como câncer gástrico ulcerado, e sangramento gastrointestinal importante pode ocorrer de acordo com o investigador principal do centro；
8. Pacientes com qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo: (1) pacientes com pressão arterial mal controlada (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg, pressão arterial diastólica ≥100 mmHg); (2) pacientes com isquemia ou infarto do miocárdio de grau I ou superior , arritmias (incluindo QTc ≥ 480ms), ou insuficiência cardíaca congestiva grau 2 (classificação da New York Heart Association (NYHA)); (3) Infecção grave ativa ou não controlada (≥CTC AE grau 2 infecção); (4) Cirrose hepática, descompensada doença hepática, hepatite ativa ou hepatite crônica precisam de terapia antiviral; (5) Insuficiência renal requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal; (6) Tem histórico de imunodeficiência, incluindo ser HIV positivo ou sofrer de outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou tem histórico de transplante de órgãos; (7) Dois exames de urina de rotina consecutivos indicaram proteína urinária ≥++ e confirmaram a quantidade de proteína urinária de 24 horas > 1,0 g; (8) sofrem de doença mental, incluindo epilepsia, demência, depressão grave, mania, etc.
9. Receber tratamento cirúrgico maior, biópsia aberta ou lesão traumática óbvia dentro de 28 dias antes do agrupamento (avaliação clínica corpo-corpo)
10. Qualquer história de doença autoimune ativa ou doença autoimune, incluindo, entre outros, pneumonia intersticial, uveíte, doença inflamatória intestinal, hepatite, inflamação da hipófise, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, etc.
11. Pacientes cujos exames de imagem mostraram que o tumor invadiu a periferia de vasos sanguíneos importantes ou que foram julgados pelo investigador como altamente propensos a invadir vasos sanguíneos importantes durante o estudo subseqüente e causar sangramento maciço fatal;
12. Pacientes com qualquer evidência de constituição ou história de sangramento, independentemente da gravidade; Pacientes que tiveram qualquer sangramento ou eventos hemorrágicos ≥CTCAE grau 3 nas 4 semanas anteriores à inscrição apresentavam feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas;
13. 6 meses experimentaram um evento trombótico arteriovenoso, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
14. Pacientes com metástases cerebrais associadas a sintomas ou controle de sintomas por menos de 2 meses;
15. Pessoas com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidade de abstinência ou transtornos mentais;
16. Indivíduos com disfagia ou distúrbios conhecidos de absorção de drogas;
17. Outras condições consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador。