Efeitos da Estimulação Transcraniana de Campo Magnético Estático (tSMS) na Esclerose Múltipla Progressiva

Nos cérebros com esclerose múltipla (EM), a inflamação induz anormalidades específicas da transmissão sináptica, chamadas coletivamente de sinaptopatia inflamatória. Tal sinaptopatia consiste em transmissão glutamatérgica e GABAérgica desequilibrada e em alterações marcantes na plasticidade sináptica, causando neurodegeneração excitotóxica e prejudicando a compensação clínica do dano cerebral em curso, exacerbando assim a manifestação clínica da doença. Na EM progressiva (PMS), a sinaptopatia é caracterizada pela potencialização patológica do aumento sináptico mediado por glutamato (Centonze et al., 2008; Rossi et al., 2013) e perda da potencialização sináptica de longo prazo [LTP (Weiss et al. ., 2014)], ambas causadas por moléculas pró-inflamatórias (liberadas pela micróglia, astroglia e linfócitos T e B infiltrados) (Malenka et al., 2004; Di Filippo et al., 2017; Stampanoni Bassi et al., 2019). A combinação de aumento de escala e diminuição de LTP tem um impacto significativo nas manifestações clínicas da TPM, muitas vezes apresentando sinais e sintomas indicando degeneração dependente do comprimento dos neurônios do trato corticospinal. A expressão alterada de LTP prejudica a capacidade do cérebro de compensar a perda neuronal contínua (Stampanoni Bassi et al., 2020), e o aumento patológico mediado por TNF pode promover diretamente danos excitotóxicos e neurodegeneração (Rossi et al., 2014). Além disso, o aumento de escala e o LTP são mutuamente exclusivos em uma determinada sinapse por meio de um mecanismo de oclusão sináptica (ou seja, o aumento de escala pré-existente satura e evita a expressão subsequente do LTP), promovendo ainda mais a neurodegeneração ao impedir o efeito pró-sobrevivência do LTP , cuja indução ativa vias antiapoptóticas intracelulares (Bartlett & Wang, 2013). Segue-se que uma abordagem de neuromodulação que pode reduzir cronicamente (ao longo de vários meses) a expressão de aumento de escala no córtex motor primário (M1) de pacientes com TPM pode ser benéfica ao prevenir danos neurodegenerativos excitotóxicos desencadeados pelo próprio aumento de escala (Centonze et al. 2008 , Rossi et al. 2014), e também promovendo a indução de LTP e a compensação funcional dependente de LTP de déficits, reduzindo assim a velocidade do processo de neurodegeneração através do aumento da sobrevivência neuronal dependente de LTP e preservação de espinhas dendríticas (Ksiazek-Winiarek et al. , 2015). Nosso estudo visa testar se a estimulação transcraniana de campo magnético estático (tSMS) poderia representar tal abordagem terapêutica, conforme recentemente proposto em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ALS) (Di Lazzaro et al, 2021). Quarenta (40) pacientes ambulatoriais com SPM, apresentando o fenótipo de mielopatia ascendente da doença, serão recrutados no Centro de EM da Unidade de Neurologia do IRCCS Neuromed em Pozzilli (IS). Neste estudo randomizado, controlado por simulação, duplo-cego, entre os indivíduos, cruzado (taxa de alocação 1:1), testaremos a capacidade de sessões repetidas de tSMS aplicadas bilateralmente sobre o M1 para reduzir com segurança a progressão da incapacidade em pacientes com TPM. Os pacientes serão designados aleatoriamente para tSMS real ou falso. Cada paciente participará de duas fases experimentais (estimulação real ou simulada). Cada paciente auto-administrará tSMS sobre M1 direito e esquerdo, duas sessões por dia, 60 minutos cada. A ordem será estabelecida aleatoriamente e balanceada entre os participantes. Tanto os investigadores quanto os participantes estarão cegos para os parâmetros de estimulação. Na fase de "estimulação real", o tSMS será aplicado durante 120 minutos todos os dias, em casa, durante 12 meses consecutivos. Na fase de "estimulação simulada", o sham tSMS será entregue com cilindros de metal não magnético, com o mesmo tamanho, peso e aparência dos ímãs. Avaliações clínicas, incluindo a medida Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) serão realizadas antes, durante e após cada fase experimental ("real" e "sham"). Além disso, os níveis sanguíneos de neurofilamentos, excitabilidade e plasticidade de M1, e medidas de ressonância magnética da espessura cortical serão medidos antes, durante e após cada fase de estimulação.