um estudo clínico aberto, de braço único e centro único (GK-01)

Critério de inclusão:

• Os participantes que atendam a todos os critérios a seguir são elegíveis para admissão no estudo:

  1. 18≤ idade ≤75 anos, homem ou mulher;
  2. Pacientes com câncer gástrico avançado incurável, câncer de esôfago, câncer cervical, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células não pequenas e outras doenças malignas que falharam no tratamento padrão (a falha no tratamento padrão é definida como aqueles tratados de acordo com as Diretrizes CSCO de 2022 e cuja eficácia tumoral é avaliada como progressão da doença (DP) ou recorrência tumoral ou incapacidade de tolerar as opções de tratamento existentes);
  3. Existem tecidos tumorais ou líquido toracoabdominal exsudativo canceroso que podem ser usados ​​para isolar TRTs: o volume total do tecido sólido retirado deve ser > 0,5cm3 ou o peso deve ser >0,5g, o líquido toracoabdominal exsudativo canceroso retirado deve conter pelo menos 5 × 10 ^ 8 células totais, e as lesões colhidas não foram tratadas com vírus oncolítico.
  4. Há pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST1.1) mesmo após amostragem de TRTs/biópsia por punção;
  5. Pontuação ECOG 0-1;
  6. O período de sobrevivência esperado é superior a 3 meses;

  7. A hematologia suficiente e a função do órgão-alvo, conforme definido pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, devem ser concluídas dentro de 14 dias antes da coleta de tecido tumoral do TRT:

     1. Rotina sanguínea: contagem de leucócitos ≥2,5×10^9/L; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L; Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥1,0×10^9/L; Plaquetas (PLT) ≥80×10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥90g/L;
     2. Função de coagulação: Razão padronizada internacional de tempo de protrombina (INR) ≤1,5×ULN; Tempo de protrombina parcial (TTPA) ≤1,5×ULN, a menos que terapia anticoagulante tenha sido recebida nos 7 dias anteriores;
     3. Função renal: creatinina sérica ≤1,5mg/dL (ou 132,6μmol/L) ou depuração de creatinina ≥60mL/min;
     4. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST/SGOT) ≤3×ULN; Alanina transaminase (ALT/SGPT) ≤3×ULN; Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×ULN; Nota: Em pacientes com metástases hepáticas ou tumor hepático primário, o aspartato e a alanina aminotransferase devem ser ≤5×ULN; Para pacientes com história de síndrome de Gilbert ou suspeita de síndrome de Gilbert, a bilirrubina total (TBIL) deve ser ≤3×ULN;
     5. Rotina de urina: proteína urinária <2+ ou quantidade de proteína urinária de 24 horas <1g;
     6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% pela ecocardiografia;
     7. Provas de função pulmonar com VEF1>60% ou VEF1/CVF>0,7;
     8. Saturação de oxigênio no sangue ≥ 93%.
  8. Mulheres em idade fértil que tenham um teste de gravidez de urina negativo durante a triagem e linha de base e concordam em usar métodos contraceptivos altamente eficazes por pelo menos 1 ano após a infusão; Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras são férteis devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes e abster-se de doar esperma por pelo menos 1 ano após a infusão;
  9. Sem contraindicações absolutas ou relativas à cirurgia ou punção;
  10. Qualquer tratamento para tumores malignos, incluindo radioterapia, quimioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, embolização tumoral ou medicina chinesa/terapia fitoterápica com indicações antitumorais, deve ser descontinuado 7 dias antes da amostragem de TRT;
  11. Assine um consentimento informado por escrito (CIF) voluntariamente e cumpra bem os requisitos do protocolo para visitas ou visitas planejadas e outros procedimentos de pesquisa relevantes.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para participar deste ensaio clínico:

  1. Alergia prévia às contraindicações de ciclofosfamida, fludarabina e interleucina-2 ou a qualquer componente da formulação do produto para infusão ou a outros medicamentos a serem utilizados durante o estudo (antibióticos, albumina sérica humana, dextrana 40, etc.);
  2. Qualquer reação adversa imunomediada (irAE) NCI CTCAE5.0 grau> 3 que foi descontinuada permanentemente durante qualquer imunoterapia anterior;
  3. Pacientes com imunodeficiência primária prévia e doença autoimune ativa;
  4. História prévia de alotransplante de órgãos, transplante alogênico de células-tronco e terapia renal substitutiva;
  5. Pacientes com doença pulmonar intersticial irreversível atual ou passada (exceto aquelas causadas por radioterapia);
  6. Combinado com 2 ou mais tumores malignos; (Exceto nos seguintes casos: tumores malignos que foram curados, como câncer de pele não melanoma e câncer cervical in situ, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de tireoide, etc. que sobreviveram mais de 5 anos sem doença.)
  7. A comorbidade não controlada inclui, mas não está limitada a, hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg), mesmo após o tratamento padrão, ou qualquer doença cardiovascular e cerebrovascular instável, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio e angina de peito instável, que ocorreu nos 6 meses anteriores à indução do tratamento; Insuficiência cardíaca congestiva classificada como III ou IV pela New York Heart Association (NYHA); Fração de ejeção < 50%; Ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III, etc. Os resultados do eletrocardiograma mostram anormalidades clinicamente significativas, ou QTcF≥450ms (se o primeiro exame for anormal, o intervalo de pelo menos 5 minutos , reteste duas vezes, usando o resultado abrangente/valor médio para julgar a elegibilidade);
  8. Pacientes com varizes esofágicas ou gástricas que requerem intervenção imediata (como ligadura ou escleroterapia) ou que são considerados pelo investigador, gastroenterologista ou hepatologista como de alto risco de sangramento, apresentam evidência de hipertensão portal (incluindo esplenomegálise em exames de imagem) ou apresentam história de sangramento varicoso deve ser submetida a avaliação endoscópica nos 3 meses anteriores à inscrição;
  9. Distúrbios metabólicos não controlados, como em pacientes com diabetes, ou outras doenças não malignas de órgãos ou sistêmicas ou reações secundárias ao câncer que podem levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência;
  10. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh grau C ou cirrose mais grave, insuficiência hepática;
  11. Derrame do terceiro espaço clinicamente incontrolável, como líquido pleural e ascite que não pôde ser controlado por drenagem ou outros métodos antes da inscrição;
  12. Combinado com outras doenças orgânicas graves ou doenças mentais;
  13. Pacientes com metástases no sistema nervoso central;
  14. Infecção sistêmica ativa não controlada;
  15. Receber vacinação dentro de 2 meses antes de assinar o consentimento informado, ou planejar receber vacinação durante o estudo;
  16. Atualmente ou nos 30 dias anteriores à assinatura do consentimento informado para participação em ensaios clínicos de outros medicamentos ou bioterapêuticos, exceto terapia celular que tenha sido totalmente metabolizada;
  17. tenha usado dentro de 4 semanas antes do tratamento, ou tenha doença concomitante ou doença autoimune ativa que o investigador determinou que exigia o uso de glicocorticóides ou outros medicamentos imunossupressores durante o período experimental, excluindo a absorção percutânea local de glicocorticóides (ou seja, não mais que 5 mg /dia de prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticóides);
  18. Tratamento cirúrgico, terapia intervencionista, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia para a doença estudada foram realizados 2 semanas antes do tratamento;
  19. HIV positivo, teste sorológico positivo para sífilis ou hepatite B ou C clinicamente ativa, incluindo portadores do vírus (para hepatite B, pessoas positivas para HBsAg devem ser excluídas; para hepatite C, pacientes positivos para HCVAB precisam ser excluídos);
  20. Mulheres que amamentam durante a gravidez ou lactação;
  21. Fraca adesão devido a fatores fisiológicos, familiares, sociais, geográficos e outros, incapaz de cooperar com o protocolo do estudo e plano de acompanhamento;
  22. Outras condições consideradas inadequadas para participação neste experimento pelo pesquisador.