Одногрупповое одноцентровое открытое клиническое исследование (GK-01)

Критерии включения:

• К участию в исследовании допускаются участники, соответствующие всем следующим критериям:

  1. 18≤ возраст ≤75 лет, мужчина или женщина;
  2. Пациенты с неизлечимым распространенным раком желудка, раком пищевода, раком шейки матки, тройным негативным раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого и другими злокачественными новообразованиями, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным (неуспех стандартного лечения определяется как лечение в соответствии с Руководством CSCO 2022 г. и эффективность опухоли которого оценивается как прогрессирование заболевания (ПД) или рецидив опухоли или неспособность переносить существующие варианты лечения);
  3. Для выделения ТРТ можно использовать опухолевые ткани или раковую экссудативную торакоабдоминальную жидкость: общий объем взятой твердой ткани должен быть > 0,5 см3 или вес должен быть > 0,5 г, взятая раковая экссудативная торакоабдоминальная жидкость должна содержать не менее 5×10^8 клеток, а взятые поражения не подвергались лечению онколитическим вирусом.
  4. Имеется по крайней мере одно измеримое поражение (согласно критериям RECIST1.1) даже после забора проб TRT/пункционной биопсии;
  5. оценка ECOG 0-1;
  6. Ожидаемый период выживания превышает 3 месяца;

  7. Достаточные гематологические данные и функция органов-мишеней, определяемые следующими результатами лабораторных исследований, должны быть завершены в течение 14 дней до сбора опухолевой ткани TRT:

     1. Анализ крови: количество лейкоцитов ≥2,5×10^9/л; Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥1,0×10^9/л; Тромбоциты (ПЛТ) ≥80×10^9/л; Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л;
     2. Функция свертывания крови: Международное стандартизированное соотношение протромбинового времени (МНО) ≤1,5×ВГН; Частичное протромбиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН, если в течение предыдущих 7 дней не проводилась антикоагулянтная терапия;
     3. Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл (или 132,6 мкмоль/л) или клиренс креатинина ≥60 мл/мин;
     4. Функция печени: аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT) ≤3×ULN; Аланиновая трансаминаза (АЛТ/СГПТ) ≤3×ВГН; Общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ULN; Примечание. У пациентов с метастазами в печень или первичной опухолью печени уровень аспартата и аланинаминотрансферазы должен быть <5×ВГН; У пациентов с синдромом Жильбера в анамнезе или с подозрением на синдром Жильбера общий билирубин (TBIL) должен составлять ≤3 × ВГН;
     5. Режим мочеиспускания: белок в моче <2+ или суточное количество белка в моче <1 г;
     6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным эхокардиографии;
     7. Легочные функциональные тесты с ОФВ1>60% или ОФВ1/ФЖЕЛ>0,7;
     8. Насыщение крови кислородом ≥ 93%.
  8. Женщины детородного возраста, имеющие отрицательный результат теста на беременность в моче во время скрининга и исходного уровня и соглашающиеся использовать высокоэффективную контрацепцию в течение как минимум 1 года после инфузии; Субъекты мужского пола, чьи партнеры фертильны, должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции и воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 1 года после инфузии;
  9. Отсутствие абсолютных или относительных противопоказаний к операции или пункции;
  10. Любое лечение злокачественных опухолей, в том числе лучевая терапия, химиотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, эмболизация опухоли или китайская медицина/терапия травами с противоопухолевыми показаниями, должно быть прекращено за 7 дней до взятия пробы ТЗТ;
  11. Добровольно подпишите письменное информированное согласие (ICF) и соблюдайте требования протокола посещений или запланированных посещений и других соответствующих исследовательских процедур.

Критерий исключения:

• Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, не будут иметь права участвовать в этом клиническом исследовании:

  1. Предшествующая аллергия на циклофосфамид, флударабин и интерлейкин-2, противопоказания или на любой компонент состава инфузионного продукта или на другие препараты, которые будут использоваться во время исследования (антибиотики, сывороточный альбумин человека, декстран 40 и т. д.);
  2. Любая нежелательная иммунная реакция (irAE) степени >3 по NCI CTCAE5.0, которая была окончательно прекращена во время любой предыдущей иммунотерапии;
  3. Пациенты с предшествующим первичным иммунодефицитом и активным аутоиммунным заболеванием;
  4. Предыдущая история аллотрансплантации органов, аллогенной трансплантации стволовых клеток и заместительной почечной терапии;
  5. Пациенты с текущим или перенесенным в прошлом необратимым интерстициальным заболеванием легких (за исключением тех, которые вызваны лучевой терапией);
  6. Сочетается с 2 и более злокачественными опухолями; (За исключением следующих случаев: излеченные злокачественные опухоли, такие как немеланомный рак кожи и рак шейки матки in situ, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак щитовидной железы и т. д., которые прожили без заболеваний более 5 лет.)
  7. Неконтролируемая сопутствующая патология включает, помимо прочего, неконтролируемую артериальную гипертензию (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) даже после стандартного лечения или любое нестабильное сердечно-сосудистое и цереброваскулярное заболевание, включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, возникшая за 6 месяцев до начала лечения; Застойная сердечная недостаточность по шкале III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Фракция выброса < 50%; Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени и т. д. Результаты электрокардиограммы показывают клинически значимые отклонения или QTcF≥450 мс (при отклонении от нормы при первом обследовании интервал не менее 5 минут) , повторно протестируйте дважды, используя комплексный результат/среднее значение для определения соответствия критериям);
  8. Пациенты с варикозно расширенными венами пищевода или желудка, которые требуют немедленного вмешательства (например, лигирования или склеротерапии) или, по мнению исследователя, гастроэнтеролога или гепатолога, имеют высокий риск кровотечения, имеют признаки портальной гипертензии (включая спленомегализ при визуализации) или имеют варикозное кровотечение в анамнезе должно пройти эндоскопическую оценку в течение 3 месяцев до включения в исследование;
  9. Неконтролируемые метаболические нарушения, например, у пациентов с диабетом или другими доброкачественными органными или системными заболеваниями или вторичными раковыми реакциями, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости;
  10. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или степень С по Чайлд-Пью или более тяжелый цирроз печени, печеночная недостаточность;
  11. Клинически неконтролируемый выпот в третьем пространстве, такой как плевральная жидкость и асцит, который до включения в исследование невозможно было контролировать дренированием или другими методами;
  12. В сочетании с другим серьезным органическим заболеванием или психическим заболеванием;
  13. Пациенты с метастазами в ЦНС;
  14. Неконтролируемая системная активная инфекция;
  15. Получите вакцинацию в течение 2 месяцев до подписания информированного согласия или запланируйте вакцинацию во время исследования;
  16. В настоящее время или в течение 30 дней до подписания информированного согласия на участие в клинических исследованиях других лекарственных средств или биотерапевтических средств, за исключением клеточной терапии, полностью метаболизирующейся;
  17. использовали в течение 4 недель до лечения или имели сопутствующее заболевание или активное аутоиммунное заболевание, которое, по мнению исследователя, требовало применения глюкокортикоидов или других иммунодепрессантов в течение периода исследования, исключая местную чрескожную абсорбцию глюкокортикоидов (т. е. не более 5 мг / день преднизолона или эквивалентных доз других глюкокортикоидов);
  18. Хирургическое лечение, интервенционную терапию, лучевую терапию, химиотерапию и иммунотерапию по поводу изучаемого заболевания проводили в течение 2 недель до лечения;
  19. ВИЧ-положительный, положительный серологический тест на сифилис или клинически активный гепатит В или С, включая носителей вируса (при гепатите В следует исключить HBsAg-положительных лиц; при гепатите С необходимо исключить HCVAB-положительных пациентов);
  20. Женщины, кормящие грудью во время беременности или лактации;
  21. Плохое соблюдение протокола исследования и плана наблюдения из-за физиологических, семейных, социальных, географических и других факторов;
  22. Другие условия, которые исследователь счел неподходящими для участия в данном эксперименте.