Estudo A-Tango Fase 2 (A-TANGO)
Estudo de Fase II, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico para avaliar a segurança, a eficácia e a farmacocinética do TAK-242 e (G-CSF) em indivíduos com (SAH) e (ACLF)
O objetivo desta pesquisa é saber se uma nova combinação de medicamentos (TAK-242 e G-CSF) em combinação com a terapia padrão para insuficiência hepática aguda-crônica (ACLF) é mais eficaz que a terapia padrão para o tratamento da ACLF e é segura.
Descrição da população a ser estudada: ACLF é uma síndrome que ocorre em pacientes com doença hepática crônica, com ou sem cirrose diagnosticada anteriormente, que é caracterizada por descompensação hepática aguda. A cirrose é uma doença crônica do fígado marcada por degeneração de células, inflamação e espessamento e cicatrização (fibrose) do tecido hepático. A descompensação hepática é um declínio repentino na função hepática. It is characterized by severe liver damage and complications like jaundice (yellowing of the skin or whites of the eyes), ascites (a condition where excess fluid accumulates in the abdominal cavity and in abdominal organs) and encephalopathy (a group of symptoms that result from damage or dysfunction in the brain, causing a range of cognitive and neurological impairments). Pode resultar em insuficiência hepática, uma ou mais falhas de órgãos que não o fígado (renal, cérebro, coagulação, respiratório, cardiovascular) e estão associadas ao aumento da mortalidade dentro de 28 dias e até 3 meses após o início. O ACLF de grau 1 tem um risco de mortalidade> 15% em 28 dias.
Objetivo do estudo: a medicação investigacional, TAK-242, visa interromper uma "reação excessiva" do sistema imunológico (sistema de defesa do corpo), enquanto o G-CSF incentiva as células do fígado a crescer. Em pacientes com inflamação grave do fígado devido a álcool [hepatite alcoólica grave (HAH)] e ACLF, essa reação excessiva pode causar a parada de fígado e outros órgãos do corpo (falha de órgão). A hipótese do estudo é que, ao bloquear essa reação excessiva e incentivar as células do fígado a aumentar sua condição, pode melhorar.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo deste ensaio clínico de Fase 2 é investigar
- A segurança do TAK-242 sozinho ou em combinação com G-CSF (G-TAK) em pacientes com HAH e ACLF.
- O efeito do TAK-242 sozinho ou em combinação com G-CSF (G-TAK) na gravidade da doença do ACLF.
Desenho do estudo:
Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O medicamento do estudo será administrado enquanto os indivíduos forem hospitalizados. Os pacientes terão sido hospitalizados por sua doença subjacente.
78 pacientes a serem randomizados (1: 1: 1) a um dos três braços a seguir:
- Padrão de atendimento (SOC) mais placebo para tak-242 mais placebo para G-CSF
- Padrão de atendimento (SOC) mais Infusão IV contínua de TAK-242 por 10 dias (dia 1-10) mais placebo para G-CSF.
- Padrão de atendimento (SOC) mais Infusão IV contínua de TAK-242 por 10 dias (dia 1-10) mais injeções diárias subcutâneas de G-CSF por 5 dias (dia 1-5) e no dia 8 (6 injeções no total)
As visitas de acompanhamento ocorrerão no dia 14 (± 4 d), dia 28 (± 5 d) e dia 84 (± 7d). Para cada paciente, a duração total da participação no sujeito no estudo, incluindo a triagem, será de 86 ± 7 dias.
A duração total do estudo é estimada em aproximadamente 42 meses a partir da triagem do primeiro paciente até a conclusão do estudo do último paciente/última visita e análise de dados.
O placebo é o mesmo que o medicamento de investigação, mas não contém o ingrediente ativo. Um placebo é usado para verificar se quaisquer efeitos vistos nas pessoas que participam do estudo se devem por causa dos medicamentos de investigação e não devido à doença subjacente (para segurança) ou à melhoria espontânea (para eficácia)
O estudo também analisará como os medicamentos investigacionais afetam o corpo (conhecido como "farmacodinâmica") e como seu corpo processa os medicamentos investigacionais (conhecidos como "farmacocinética").
Produto Investigacional:
- Tak-242 concentrado para solução para infusão (80 mg/ml em 3 ml de etanol): 240 mg Tak-242 por frasco. A ser reconstituído com dextrose a 5% (36 mL) e disponível comercialmente 20% intralípido (21 mL).
- Clacebo correspondente: solução de dextrose de 5% e emulsão lipídica disponível comercialmente (preparada na farmácia do hospital
- G-CSF (filgrastim): frascos disponíveis comercialmente para injeção subcutânea. Matindo placebo: idêntico ao veículo para filgrastim (preparado para injeção por farmacêutico hospitalar ou equivalente)
O gerenciamento do tratamento dos pacientes de pacientes inscritos no estudo será realizado de acordo com as diretrizes e as melhores práticas de tratamentos para o gerenciamento de complicações de cirrose derivadas de sociedades internacionais. A terapia médica padrão também significa que os pacientes serão avaliados clinicamente diariamente, incluindo resultados de química clínica e hemograma.
Um Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança Independente (DSMB) revisará dados de segurança e farmacocinética após a randomização de 18 pacientes (n = 6 em cada braço de tratamento) com análise completa de PK até o dia 4 (± 1 d). O DSMB avaliará a relevância de eventos adversos relacionados a medicamentos e interações medicamentosas.
Conformidade com boas práticas clínicas O estudo será realizado de acordo com todos os aspectos aplicáveis do GCP. Análise estatística dos dados O ponto final primário - segurança - será avaliado por estatística descritiva.
Os pontos finais secundários oferecerão uma indicação sobre os possíveis sinais de eficácia para futuros ensaios. Estima-se que o tamanho da amostra encontre diferenças no CLIF-C da pontuação entre G-TAK e placebo, para permitir um poder estatístico de 90% para detectar uma diferença de 1,5 pontos entre a combinação G-TAK e o braço SOC na redução do CLIF-C da pontuação após 14 dias após a inscrição no estudo. É assumido um erro de 5% do tipo I para um teste t de Student de dois lados com medições repetidas. Esse tamanho de amostra inclui uma taxa de abandono de 15%.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Monica Razdan
- Número de telefone: +917045561443
- E-mail: monica.razdan@klinera.com
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
Os pacientes aceitos para inclusão no estudo devem atender a todos os seguintes critérios:
- Homens e mulheres ≥ 18 anos e ≤75 anos de idade
- Conformidade com métodos contraceptivos aceitáveis.
- Com um diagnóstico de hepatite alcoólica grave resistente à terapia com esteróides, conforme definido por uma pontuação de Lille> 0,45 e/ou em que os esteróides são contra -indicados.
- Os indivíduos elegíveis terão o ACLF de grau 1-3 com um máximo de três falhas de órgãos usando o CLIF-C da pontuação e a pontuação CLIF-C ACLF-CRP de> 35 e <60.
Critérios de exclusão:
Pacientes com qualquer um dos seguintes critérios devem ser excluídos:
- Recusa em dar consentimento informado
- Ventilação mecânica devido a insuficiência respiratória e/ou necessidade de terapia de reposição renal e/ou exigindo inotropes para suporte circulatório com um requisito de noradrenalina de> 0,5ug/kg/min para manter a pressão arterial média> 70mmHg
- O sujeito recebeu qualquer medicamento de investigação dentro de 30 dias após a randomização
O assunto tem alguma das seguintes condições:
- História do transplante de fígado
- descompensação pós -operatória após hepatectomia parcial
- insuficiência hepática sem lesão hepática crônica subjacente
- Quaisquer infecções não tratadas (<48H antibioticoterapia), incluindo infecções Gram-positivas, tuberculose ativa ou co-infecção com HIV.
- Insuficiência renal crônica ou pré-existente, prognóstico de sobrevivência <6 meses devido a condições graves de comorbido que podem confundir os resultados do estudo ou comprometer a segurança do sujeito
- Metemoglobinemia, coagulação intravascular disseminada clinicamente significativa, sangramento descontrolado, anemia das células falciformes
- Convulsões não controladas, doença de Creutzfeldt-Jakob, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.
- Malignidade ativa, distúrbios hematológicos pré -malignos (por exemplo, síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide crônica) ou falha de vários órgãos (≥ 4 falhas de órgãos).
- Gravidez ou Mulheres de Enfermagem
- Alergia aos ovos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Padrão de atendimento (SOC) mais placebo para tak-242 mais placebo para G-CSF
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Placebo correspondente para Tak-242: solução de dextrose a 5% e disponível comercialmente 20% intralípides (preparado pela equipe de farmácia do hospital) Matindo placebo para G-CSF: idêntico ao veículo para filgrastim (preparado para injeção pela equipe de farmácia do hospital) |
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Comparador Ativo: Padrão de atendimento (SOC) mais TAK-242 PLUS PLACEBO PARA G-CSF
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Tak-242 concentrado para solução para infusão (80 mg/ ml em 3 ml de etanol)): 240 mg Tak-242 por frasco. A ser reconstituído com dextrose a 5% (36 mL) e disponível comercialmente 20% intralípido (21 mL). Tak-242) será administrado como uma infusão IV contínua, começando com uma dose de carga de 0,9 mg/kg administrada por 30 minutos, seguida por uma infusão de taxa constante e contínua de 1,8 mg/kg/dia por 10 dias. Mais placebo para G-CSF |
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Comparador Ativo: Padrão de atendimento (SOC) mais TAK-242 mais G-CSF
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Tak-242 concentrado para solução para infusão (80 mg/ ml em 3 ml de etanol)): 240 mg Tak-242 por frasco. A ser reconstituído com dextrose a 5% (36 mL) e disponível comercialmente 20% intralípido (21 mL). Tak-242) será administrado como uma infusão IV contínua, começando com uma dose de carga de 0,9 mg/kg administrada por 30 minutos, seguida por uma infusão de taxa constante e contínua de 1,8 mg/kg/dia por 10 dias. Mais placebo para G-CSF Frascos disponíveis comercialmente para injeção subcutânea. Composição quantitativa (por ml): FilGrastim: 300 mcg acetato: 0,59 mg sorbitol: 50,0 mg Tween® 80: 0,04 mg de sódio: 0,035 mg de água para injeção USP Q.S. AD 1,0 ml O G-CSF será administrado por subcutaneamente uma vez por dia na dose de 5 µg/kg por 5 dias (dia 1-5) e no dia 8 (6 injeções no total) |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Para avaliar a segurança do TAK-242 em combinação com G-CSF e sozinho em indivíduos com SAH e ACLF em comparação com o placebo
Prazo: Base no dia 14
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Para avaliar a segurança do TAK-242 em combinação com o G-CSF (G-TAK) e sozinho em indivíduos com SAH e ACLF em comparação com o placebo do início do dia 14:
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Base no dia 14
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudanças no clif-c de pontuação
Prazo: Base no dia 14
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Alterações no CLIF-C da pontuação em indivíduos tratados com G-TAK em comparação com placebo da linha de base para o dia 14 Clif-C de (insuficiência hepática crônica de fígado de órgãos)-a falha do órgão CLIF-C (de) é usada para diagnosticar a insuficiência hepática aguda-crônica (ACLF) em pacientes com descompensação aguda da cirrose.
Cada sistema de órgãos é pontuado em uma escala para gerar o Clif-C geral da pontuação, variando de 0 a 18.
Um Clif-C maior de pontuação se traduz em um grau mais alto da ACLF.
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Base no dia 14
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Alterações na pontuação clif c aclf-CRP
Prazo: Linha de base ao dia 84
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Alterações no Clif-C da pontuação em pacientes tratados apenas com TAK-242 em comparação com G-TAK e Placebo, bem como mudanças na pontuação do Clif C ACLF-CRP entre todos os braços A falha hepática do CLIF-C aguda-crônica-a proteína C-reativa (CLIF-C ACLF-CRP) será calculada usando esta fórmula: CLIF-C ACLF-CRP da pontuação = 10 x (0,293 x clif-c de pontuação + 0,034 x idade [anos] + 0,292 x log (CRP)-0,8) |
Linha de base ao dia 84
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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TMAX (HR): ponto de tempo em que a concentração plasmática de pico é máxima será calculada
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Base no dia 7
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Investigar os efeitos do TAK-242 sozinho ou em combinação com o G-CSF, em comparação com o placebo e entre grupos de tratamento ativos, nos principais biomarcadores para inflamação, morte celular, função hepática, regeneração e senescência
Prazo: De linha de base ao dia 4, 7 e 14
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As alterações da linha de base após 14 dias em biomarcadores de função hepática-chave transformados em log naturalmente incluirão:
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De linha de base ao dia 4, 7 e 14
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Para investigar a sobrevivência livre e geral de transplante em indivíduos com SAH e ACLF
Prazo: Até o dia 84
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Investigar o efeito de Tak-242 sozinho ou a combinação de TAK-242 e G-CSF (G-TAK) versus placebo no dia 28 e dia 84 Livre de transplante e sobrevivência geral em indivíduos com HAH e ACLF. Esta não é uma escala. Os pacientes possuem ou não um transplante de fígado durante o período do estudo; e sobreviver ou não sobreviver. |
Até o dia 84
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Mudança na função de órgãos entre diferentes braços de tratamento.
Prazo: Base no dia 14
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Avaliações de falência de órgãos, inflamação sistêmica e ACLF
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Base no dia 14
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Para investigar o efeito na qualidade de vida
Prazo: Linha de base ao dia 84
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Investigar o efeito do TAK-242 sozinho ou da combinação G-TAK em comparação com o placebo e um com o outro na qualidade de vida em assuntos com SAH e ACLF. O sistema de pontuação que será usado é o EQ5D5L, que permite a avaliação das alterações da QV em pacientes doentes A escala de qualidade de vida é pontuada de 0 a 100, com 0 a pior saúde que você pode imaginar; 100 melhores saúde. |
Linha de base ao dia 84
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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T1/2 (HR) será determinado a partir da fase terminal no plasma após a administração de medicamentos
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Base no dia 7
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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Cmax (ng/ml): a maior concentração de um medicamento no sangue será calculada
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Base no dia 7
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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A concentração de estado estacionário (CSSNG/ml) será calculada para a droga sendo absorvida no corpo quando a droga for dada de forma contínua ou repetida
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Base no dia 7
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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AUC Last (h*ng/ml): a área sob curva da pré-dose até a última amostragem de tempo será calculada
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Base no dia 7
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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AUC Infinity (H*ng/ml): área sob curva de pré-dose para os dados extrapolados até que a concentração atinja até a linha de base
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Base no dia 7
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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A depuração total corporal (L/H) será calculada
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Base no dia 7
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Parâmetros farmacocinéticos para Tak-242, juntamente com seus dois principais metabólitos e G-CSF
Prazo: Base no dia 7
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A depuração corporal total no estado estacionário (l/h) será calculada
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Base no dia 7
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças do Fígado
- Transtornos Relacionados a Substâncias
- Distúrbios induzidos quimicamente
- Distúrbios Relacionados ao Álcool
- Insuficiência Hepática
- Fibrose
- Hepatite
- Insuficiência hepática, aguda
- Doenças Hepáticas Alcoólicas
- Transtornos induzidos pelo álcool
- Cirrose hepática
- Doença hepática terminal
- Insuficiência hepática
- Insuficiência Hepática Aguda-Crônica
- Hepatite Alcoólica
- Cirrose Hepática Alcoólica
- Fatores Imunológicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Adjuvantes Imunológicos
- Lenograstim
Outros números de identificação do estudo
- G-TAK-ES-01
- 945096 (Número de outro subsídio/financiamento: EUROPEAN COMMISSION H2020)
- 2022-000128-39 (Número EudraCT)
- 1005490 (Outro identificador: IRAS)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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