Mecanismos neurobiológicos da ruminação patológica e efeitos do aripiprazol
Investigação dos mecanismos neurobiológicos subjacentes à ruminação patológica e aos efeitos farmacológicos do aripiprazol
Este estudo controlado randomizado, um único croone (avaliador), visa investigar a eficácia do aripiprazol como uma estratégia de aumento para o tratamento da ruminação patológica em pacientes com transtorno depressivo maior (MDD). A ruminação patológica definida como pensamento negativo repetitivo, intrusivo e incontrolável foi identificado como um importante fator de risco transdiagnóstico para o desenvolvimento, manutenção e recorrência da depressão. Mesmo durante a remissão clínica, os sintomas ruminativos geralmente persistem e prevêem fortemente a recaída.
Observações clínicas anteriores e estudos experimentais sugerem que o aripiprazol, um agonista parcial do receptor de dopamina D2, pode melhorar significativamente os sintomas cognitivos e reduzir a ruminação em pacientes com DMD quando adicionados aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs). No entanto, ensaios controlados randomizados rigorosos (ECRs) direcionam diretamente a ruminação e a validação desse efeito permanecem limitados.
Neste estudo, pacientes com episódios agudos de MDD e altos níveis de ruminação serão designados aleatoriamente para receber monoterapia com escitalopram (20 mg/dia) ou escitalopram (20 mg/dia) mais aripiprazol de baixa dose (2,5-5 mg/dia) por 8 semanas. A tarefa permanecerá cegada para os avaliadores e analistas de dados, enquanto os pacientes e os médicos de tratamento permanecerão sem cegos devido a requisitos de titulação e monitoramento de segurança.
Os participantes serão submetidos à varredura [18F] Fallypride-Pet-MRI na linha de base e pós-tratamento para medir a ligação do receptor da dopamina D2 estriatal e explorar sua associação com alterações nos sintomas de ruminação e eficácia do tratamento.
O desfecho primário é a mudança na escala de respostas ruminativas (RRS). Os resultados secundários incluem alterações nos sintomas depressivos e disponibilidade do receptor da dopamina D2. Este estudo fornecerá insights neurobiológicos sobre os mecanismos dopaminérgicos subjacentes à ruminação patológica e explorarão o potencial terapêutico da modulação do receptor D2 nesse domínio cognitivo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Descrição detalhada revisada （Versão de avaliador-clínica））
Fundo:
A ruminação patológica é caracterizada por um pensamento negativo repetitivo, intrusivo e difícil de controlar que geralmente persiste mesmo após a remessa dos sintomas depressivos. Foi reconhecido como um fator de risco proximal para o início, manutenção e recorrência do transtorno depressivo maior (MDD). Meta-análises recentes e estudos longitudinais confirmaram que a ruminação contribui significativamente para os maus resultados do tratamento e está associada à persistência do tipo traço entre estados diagnósticos e sintomáticos.
Justificativa:
O aripiprazol, um agonista parcial do receptor de dopamina D2, mostrou potencial no aumento da terapia antidepressiva, melhorando o controle cognitivo e reduzindo a ruminação. Observações clínicas sugeriram que o aripiprazol adjuvante pode aliviar significativamente os sintomas ruminativos em pacientes com TDM, mas ensaios clínicos randomizados de alta qualidade (ECRs) direcionados diretamente à ruminação como resultado primário permanecem faltando. A disfunção dopaminérgica-particularmente alterou a disponibilidade do receptor D2 no estriado, que está subjacente aos mecanismos neurobiológicos da ruminação patológica. Portanto, a combinação de intervenção farmacológica com a neuroimagem molecular oferece uma abordagem de tradução promissora para validar alvos terapêuticos.
Desenho do estudo:
Este estudo adota um projeto randomizado de ensaios controlados com um único cegro (assessor). Os participantes elegíveis incluem pacientes com MDD não medicados ou ingênuos de drogas com altos níveis de ruminação e controles saudáveis. Pacientes com ruminação patológica serão aleatoriamente designados para um dos dois braços de intervenção:
Grupo I: Escitalopram (20 mg/dia) + aripiprazol (2,5-5 mg/dia) Grupo II: Monoterapia com Escitalopram (20 mg/dia)
A dose de aripiprazol será titulada de 2,5 mg/dia a um máximo de 5 mg/dia com base na tolerabilidade. Durante as semanas 9 a 10, o aripiprazol será afilado e descontinuado, com o escitalopram mantido. Não são permitidos medicamentos psicotrópicos adicionais. Os avaliadores de resultados e analistas de dados permanecerão cegos à alocação de tratamento para minimizar o viés de avaliação.
Avaliação de neuroimagem:
Os participantes passarão por duas varreduras [18f] Fallypride-Pet-RI (na linha de base e no final do tratamento na semana 8). O protocolo de varredura inclui:
Injeção intravenosa de 5 mci [18f] -Fallypride Aquisição de animais dinâmicos em três blocos (70 min, 50 min, 60 min) com intervalos de repouso Reconstrução de imagem do potencial de ligação (BPND) Mapas usando modelagem de tecidos de referência simplificada (SRTM), com o cerebellum como a região de referência
Medidas de resultado:
Resultado Primário: Mudança na Escala de Respostas Ruminativas (RRS) RESULTADOS secundários: alterações nos sintomas depressivos (por exemplo, HAMD), valores estriatais do receptor D2 BPND e as correlações entre mudanças de imagem e melhora clínica
Hipótese:
A disponibilidade aberrante do receptor da dopamina D2 estriatal é um substrato neurobiológico da ruminação patológica. A modulação da atividade do receptor D2 via aripiprazol pode reduzir a ruminação e aumentar a resposta ao tratamento. Os marcadores de neuroimagem devem se correlacionar com a melhora dos sintomas, fornecendo uma visão mecanicista das contribuições dopaminérgicas à cognição depressiva.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Hunan
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Changsha, Hunan, China, 410011
- The Second Xiangya Hospital of Central South University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Para pacientes com transtorno depressivo maior (MDD):
Idade 18 a 45 anos, qualquer sexo.
Han Chinês, destro.
Nível educacional da escola secundária ou acima, capaz de entender o consentimento informado e completar os instrumentos de autorrelato.
Atende aos critérios de diagnóstico do DSM-5 para transtorno depressivo maior (MDD) com base na entrevista do SCID.
Atualmente experimentando um episódio depressivo:
Pontuação Hamd-24 ≥ 21
Pontuação YMRS ≤ 5
Nenhum medicamento psicotrópico (exceto benzodiazepínicos) nas últimas 6 semanas.
Classificado em um dos dois subgrupos cognitivos baseados na ruminação:
Grupo de ruminação patológica: deve atender aos três seguintes:
- Experiência subjetiva (por exemplo, "Não consigo parar de pensar em arrependimentos do passado" ou "Não posso controlar pensamentos dolorosos ...")
Recursos confirmados por entrevistas de ruminação patológica (todos os seguintes):
Intrusivo repetitivo difícil de desengatar a capacidade mental de captura improdutiva
- Escala de Respostas Ruminativas (RRS) ≥ 61
Grupo de baixa ruminação: não atende aos critérios acima.
Critérios de exclusão:
- Atende aos critérios DSM-5 para distúrbios psiquiátricos que não sejam transtornos de ansiedade.
MDD com características psicóticas.
Ideação ou comportamento suicida grave.
História de lesão cerebral traumática ou perda de consciência.
Doenças neurológicas ou médicas graves (por exemplo, distúrbios da tireóide, lúpus, diabetes, infecção, trauma).
Marca -campo cardíaco ou qualquer implante metálico incompatível com ressonância magnética/animal de estimação.
História da dependência de álcool ou substância.
Grávida ou amamentando.
História pessoal ou familiar de epilepsia.
Foram submetidos a intervenções psiquiátricas não farmacológicas (por exemplo, ECT, RTMs, psicoterapia) nos últimos 6 meses.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Somente Escitalopram - MDD com ruminação patológica
Os pacientes diagnosticados com transtorno depressivo maior (TDM) e exibindo ruminação patológica receberão monoterapia com escitalopram a 20 mg/dia durante 8 semanas.
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O escitalopram será administrado por via oral em uma dose fixa de 20 mg/dia durante 8 semanas.
Esse antidepressivo de SSRI é usado como tratamento farmacológico de linha de base para pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), seja como monoterapia ou em combinação com aripiprazol.
Nenhum outro medicamento psicotrópico é permitido durante o período do estudo.
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Experimental: Escitalopram + aripiprazol - MDD com ruminação patológica
Pacientes com MDD e ruminação patológica receberão escitalopram (20 mg/dia) e aripiprazol em doses baixas (2,5-5 mg/dia) por 8 semanas, com titulação com base na tolerabilidade.
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O escitalopram será administrado por via oral em uma dose fixa de 20 mg/dia durante 8 semanas.
Esse antidepressivo de SSRI é usado como tratamento farmacológico de linha de base para pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), seja como monoterapia ou em combinação com aripiprazol.
Nenhum outro medicamento psicotrópico é permitido durante o período do estudo.
O aripiprazol será administrado como um tratamento adjuvante ao escitalopram em uma dose inicial de 2,5 mg/dia, titulada até 5 mg/dia com base na tolerabilidade.
O tratamento durará 8 semanas, após o que o aripiprazol será afilado e descontinuado.
Esta intervenção tem como objetivo avaliar a eficácia do aumento dopaminérgico na redução dos sintomas patológicos de ruminação.
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Sem intervenção: MDD com baixa ruminação - observacional
Pacientes com TDM com baixos níveis de ruminação (RRs <61) não receberão intervenção farmacológica e servirão como um grupo de observação naturalista.
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Sem intervenção: Controles saudáveis
Indivíduos saudáveis sem história psiquiátrica servirão como imagens não clínicas e controles comportamentais.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na pontuação da Escala de Respostas Ruminativas (RRS) desde a linha de base até à semana 8
Prazo: Baseline e semana 8
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A Escala de Respostas Ruminativas de 22 itens (RRS) será utilizada para avaliar a gravidade da ruminação patológica.
O resultado primário é a alteração na pontuação total da RRS desde a linha de base até ao final do período de tratamento de 8 semanas.
As pontuações totais variam entre 22 e 88, sendo que pontuações mais elevadas indicam uma ruminação mais grave.
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Baseline e semana 8
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na escala de classificação de depressão Hamilton de 24 itens (HAMD-24)
Prazo: Linha de base e semana 8
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A gravidade da depressão será avaliada usando o HAMD de 24 itens.
O resultado é a mudança na pontuação total da linha de base para a semana 8.
Isso ajudará a avaliar a melhora clínica geral nos sintomas depressivos.
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Linha de base e semana 8
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração da Linha de Base para a Semana 10 no Potencial de Ligação do Recetor de Dopamina D2/3 Estriatal Medido por PET com [18F]Fallypride
Prazo: Linha de base e semana 10
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A medida de desfecho é a alteração da linha de base para a semana 10 no potencial de ligação de tomografia por emissão de positrões (PET) com [18F]fallypride estriatal pré-especificado, relativo à captação não deslocável (BPND), refletindo a disponibilidade de recetores de dopamina D2/3 em regiões estriatais de interesse pré-especificadas.
Será realizada imagem PET de seguimento na semana 10 após a redução progressiva e descontinuação do aripiprazol adjuvante durante as semanas 9 a 10. |
Linha de base e semana 10
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Alteração da Linha de Base para a Semana 10 no Potencial de Ligação do Recetor de Dopamina D2/3 do Córtex Pré-frontal Medido por PET com [18F]Fallypride
Prazo: Linha de base e semana 10
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A medida de resultado é a alteração desde a linha de base até à semana 10 no potencial de ligação da tomografia por emissão de positrões (PET) com [18F]fallypride relativo à captação não deslocável (BPND), refletindo a disponibilidade dos recetores de dopamina D2/D3 numa região de interesse pré-especificada do córtex pré-frontal.
Será realizada uma imagem PET de seguimento na semana 10 após a redução progressiva e descontinuação do aripiprazol adjuvante durante as semanas 9 a 10. |
Linha de base e semana 10
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Alteração da Linha de Base para a Semana 10 na Conectividade Funcional Pré-Especificada Medida por Ressonância Magnética Funcional em Estado de Repouso
Prazo: Baseline e semana 10
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A medida de resultado é a alteração desde a linha de base até à semana 10 numa métrica de conectividade funcional de ressonância magnética funcional (fMRI) em estado de repouso pré-especificada, derivada de uma região de interesse ou rede de interesse predefinida.
A ressonância magnética de seguimento será realizada na semana 10 em simultâneo com a PET-RM pós-lavagem após a redução e descontinuação do aripiprazol adjuvante durante as semanas 9 a 10.
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Baseline e semana 10
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Alteração da Linha de Base para a Semana 10 no Índice de Densidade de Neuritos Pré-definido Medido por Ressonância Magnética de Difusão
Prazo: Baseline até à Semana 10
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A medida de desfecho é a alteração da linha de base para a semana 10 num índice de densidade de neuritos pré-especificado, derivado de ressonância magnética de difusão utilizando a técnica de neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI), numa região de interesse pré-definida.
A ressonância magnética de seguimento será realizada na semana 10, em simultâneo com a PET-RM pós-desmame, após a redução e descontinuação do aripiprazol adjuvante durante as semanas 9 a 10.
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Baseline até à Semana 10
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Alteração da Linha de Base para a Semana 10 no Sinal de Ressonância Magnética Sensível à Neuromelanina numa Região de Interesse da Substância Negra
Prazo: Linha de base e semana 10
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A medida de resultado é a alteração desde a linha de base até à semana 10 numa métrica do sinal de ressonância magnética sensível à neuromelanina (NM-MRI) pré-definida, derivada de uma região de interesse pré-definida da substância negra.
A métrica específica será definida de acordo com o plano de análise de imagens pré-especificado.
A ressonância magnética de seguimento será realizada na semana 10, em simultâneo com a PET-MRI pós-desmame, após a redução e descontinuação do aripiprazol adjuvante durante as semanas 9 a 10.
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Linha de base e semana 10
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Variação desde a Linha de Base até à Semana 8 na Pontuação Composta Neurocognitiva
Prazo: Linha de base e semana 8
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A neurocognição será avaliada através de uma bateria de testes neurocognitivos padronizados.
A medida de resultado é a alteração na pontuação composta neurocognitiva pré-definida desde a linha de base até à semana 8. Pontuações mais elevadas indicam um melhor desempenho neurocognitivo.
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Linha de base e semana 8
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Variação da Concentração de Proteína C-Reativa de Alta Sensibilidade no Soro entre a Linha de Base e a Semana 8
Prazo: Linha de base e semana 8
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A medida de desfecho é a alteração da concentração sérica de proteína C-reativa de alta sensibilidade (hs-CRP) desde a linha de base até à 8.ª semana, como biomarcador inflamatório periférico exploratório.
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Linha de base e semana 8
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Alteração da Linha de Base até à Semana 8 na Concentração de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro no Soro
Prazo: Baseline e semana 8
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A medida de desfecho é a alteração na concentração sérica do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) desde a linha de base até à semana 8 como um biomarcador neurotrófico exploratório.
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Baseline e semana 8
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Alteração da Concentração de Cortisol no Soro da Linha de Base para a Semana 8
Prazo: Linha de base e semana 8
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A medida de resultado é a alteração na concentração de cortisol sérico desde a linha de base até à semana 8, como um biomarcador neuroendócrino exploratório.
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Linha de base e semana 8
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Alteração em relação à Linha de Base na Semana 8 na Métrica Metabolómica Urinária Pré-especificada
Prazo: Linha de base e semana 8
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A medida de desfecho é a alteração de uma métrica metabolómica urinária pré-especificada desde a linha de base até à semana 8, como um biomarcador exploratório de alteração metabólica.
A métrica específica será definida de acordo com o plano de análise metabolómica pré-especificado.
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Linha de base e semana 8
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Alteração da Linha de Base para a Semana 8 no Índice de Diversidade de Shannon do Microbioma Intestinal
Prazo: Linha de base e semana 8
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A medida de resultado é a alteração no índice de diversidade de Shannon do microbioma intestinal desde a linha de base até à semana 8, como um biomarcador exploratório do microbioma baseado em fezes.
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Linha de base e semana 8
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Alteração da Linha de Base para a Semana 8 na Pontuação Total da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg
Prazo: Baseline e semana 8
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A Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) é uma medida avaliada pelo clínico da gravidade dos sintomas depressivos.
A medida de resultado é a alteração na pontuação total da MADRS desde a linha de base até à semana 8.
As pontuações totais variam de 0 a 60, com pontuações mais altas a indicar sintomas depressivos mais graves.
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Baseline e semana 8
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Alteração do Valor Inicial para a Semana 8 na Pontuação Total da Escala de Avaliação da Ansiedade de Hamilton
Prazo: Linha de base e semana 8
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A Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) é uma medida avaliada pelo clínico da gravidade dos sintomas de ansiedade.
A medida de resultado é a mudança na pontuação total da HAM-A desde a linha de base até à semana 8.
As pontuações totais variam de 0 a 56, com pontuações mais elevadas a indicar sintomas de ansiedade mais graves.
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Linha de base e semana 8
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Alteração da Linha de Base para a Semana 8 na Pontuação Total do Questionário de Défices Percecionados-Depressão
Prazo: Baseline e semana 8
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O Questionário de Défices Percebidos-Depressão (PDQ-D) é uma medida relatada pelo paciente da disfunção cognitiva subjetiva na depressão.
A medida de resultado é a alteração na pontuação total do PDQ-D desde a linha de base até à semana 8.
As pontuações totais variam de 0 a 80, com pontuações mais elevadas a indicarem dificuldades cognitivas subjetivas mais graves.
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Baseline e semana 8
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Yan Zhang, Second Xiangya Hospital of Central South University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- van der Velden AM, Scholl J, Elmholdt EM, Fjorback LO, Harmer CJ, Lazar SW, O'Toole MS, Smallwood J, Roepstorff A, Kuyken W. Mindfulness Training Changes Brain Dynamics During Depressive Rumination: A Randomized Controlled Trial. Biol Psychiatry. 2023 Feb 1;93(3):233-242. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.06.038. Epub 2022 Jul 22.
- Song AK, Hay KR, Trujillo P, Aumann M, Stark AJ, Yan Y, Kang H, Donahue MJ, Zald DH, Claassen DO. Amphetamine-induced dopamine release and impulsivity in Parkinson's disease. Brain. 2022 Oct 21;145(10):3488-3499. doi: 10.1093/brain/awab487.
- Wang Y, Lu Z, Xun G. Effect of aripiprazole on promoting cognitive function and enhancing clinical efficacy in patients with first-episode depression on escitalopram: A randomized controlled trial. J Affect Disord. 2024 Jan 1;344:159-168. doi: 10.1016/j.jad.2023.10.038. Epub 2023 Oct 10.
- Ehring T. Thinking too much: rumination and psychopathology. World Psychiatry. 2021 Oct;20(3):441-442. doi: 10.1002/wps.20910. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Manifestações Neurológicas
- Doenças do Sistema Nervoso
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
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- Doenças Gastrointestinais
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- Aripiprazol
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Outros números de identificação do estudo
- LYG20230074
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
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Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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