Fertilização In Vitro (FIV) e Efeitos Pré-Natais Independentes da Genética

Para testar rigorosamente o modelo de pesquisa das Origens Desenvolvimentistas da Saúde e da Doença (DOHaD), este projeto aproveitará os espetaculares avanços científicos da fertilização in vitro (FIV) e comparará os efeitos do stresse pré-natal materno entre gravidezes com ovócitos/embriões de dador e gravidezes com ovócitos não dadores. Este será o primeiro estudo a utilizar métodos multidisciplinares (neurocomportamentais, epigenéticos, transcriptómicos) com indivíduos grávidos por adoção-na-conceção para determinar se a programação pré-natal pode ser detetada independentemente dos genes partilhados mãe-filho.

Décadas de pesquisa prospetiva DOHaD com indivíduos que dão à luz e os seus filhos genéticos, incluindo relatórios do nosso grupo, apoiam a hipótese de programação pré-natal de que a saúde mental dos indivíduos grávidos afeta a da próxima geração. Estudos seminais, baseados na população, usando relatórios parentais, como o Estudo Longitudinal de Avon de Pais e Filhos (ALSPAC), mostraram que mulheres grávidas no topo 15% para sintomas de ansiedade tinham filhos com quase o dobro do risco de distúrbios de saúde mental entre os 4-13 anos após controlo de fatores de confusão, incluindo depressão pós-parto. No nosso trabalho e noutros usando avaliações objetivas, o stresse pré-natal materno associou-se a maior reatividade da frequência cardíaca fetal (FCF) no 3º trimestre, de EEG em recém-nascidos menor potência de alta frequência e maior assimetria frontal (ela própria associada à depressão adulta), e decréscimos no funcionamento executivo e habilidades motoras da NIH ToolBox aos 4-8 anos. No entanto, para cada um destes achados, os genes partilhados mãe-filho não podem ser excluídos. Modelos animais - nos quais o fundo genético e a exposição ao stresse podem ser manipulados - mostram que o stresse pré-natal leva a fenótipos comportamentais ansiosos e deprimidos independentes da herança genética, embora as limitações na aplicabilidade aos humanos incluam: validade ecológica dos fatores de stresse, diferenças na biologia gestacional e tempo de desenvolvimento. Estudos geneticamente informados, incluindo aqueles com participantes de FIV de dador, mostram evidências mistas para efeitos do stresse pré-natal. No entanto, os desenhos são frequentemente retrospetivos, incluindo na pesquisa de FIV, de modo que as confusões médicas também não são bem controladas. Abordagens mecanicistas, como o nosso trabalho e o trabalho de outros focados na placenta, um órgão gestacional na interface materno-fetal, mostram o stresse materno associado à regulação epigenética de genes placentários de glucocorticoides e pró-inflamatórios e resultados infantis; até à data, nenhum estudo usando FIV para contornar a confusão genética incluiu abordagens mecanicistas. Finalmente, a maior parte da ciência DOHaD diz respeito aos efeitos do stresse materno; para avançar a pesquisa de programação pré-natal e aumentar a sua relevância para intervenções clínicas, a conexão social materna e outros aspetos do bem-estar também devem ser examinados. O nosso estudo abordará estas limitações de desenho e visará identificar efeitos do stresse pré-natal materno independentes dos genes partilhados mãe-filho.

Num estudo longitudinal de indivíduos grávidos no 2º trimestre (60 ovócitos/embriões de dador, 120 ovócitos não dadores), n=180 após desistências, o protocolo é: questionários psicossociais baseados em Zoom 26-28 semanas (Sessão de Gravidez 1); sessão laboratorial para ECG materno, pressão arterial, colheita de sangue (marcadores imunes), questionários psicossociais, neurocomportamento fetal 34-36 semanas (Sessão de Gravidez 2); recolha de placenta e sangue do cordão (cortisol); EEG do recém-nascido no hospital; dados de registos médicos; e, métodos: metilação direcionada/em todo o genoma da placenta, expressão genética, stresse, Carga Alostática (CA): Testar três objetivos, identificando, independentemente do estado do grupo de FIV.