Leucina mais Radioquimioterapia para Tratamento Neoadjuvante do Cancro do Reto Localmente Avançado

Critérios de Inclusão:

1. O paciente participa voluntariamente neste estudo, assina o Formulário de Consentimento Informado, demonstra boa adesão e coopera com o acompanhamento;
2. Idade entre 18 e 80 anos (inclusive), ambos os sexos são elegíveis;
3. Adenocarcinoma rectal localmente avançado confirmado histologicamente e avaliado (confirmado por RM): cT3 ou superior; ou cN+;
4. A RM confirma que a margem inferior do tumor está ≤10 cm da margem anal;
5. Nenhum tratamento prévio antitumoral para cancro retal (exceto tratamentos de medicina tradicional chinesa);
6. Pontuação ECOG de 0-1;

7. Os órgãos ou funções principais cumprem os seguintes critérios (dentro de 2 semanas antes do teste, não é permitido o uso de quaisquer componentes sanguíneos ou fatores de crescimento para correção):

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L; Plaquetas ≥100×10^9/L; Hemoglobina ≥10 g/dL; Albumina sérica ≥3,0 g/dL; Bilirrubina total ≤ LSN, ALT, AST e/ou FA ≤2,5 × LSN; Creatinina sérica ≤ LSN ou taxa de depuração da creatinina ≥60 mL/min; Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ LSN;

8. As doentes do sexo feminino em idade fértil devem concordar em abster-se de relações heterossexuais ou utilizar contraceção fiável e eficaz desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Um teste sérico de HCG deve ser negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento, e a mulher não deve estar a amamentar. Considera-se que uma mulher está em idade fértil se tiver tido menstruação, não tiver atingido o estado pós-menopausa (ausência de menstruação durante ≥12 meses consecutivos sem qualquer outra causa) e não tiver sido submetida a cirurgia de esterilização (como histerectomia, ligadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral);
9. Os doentes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em abster-se de relações sexuais ou utilizar contraceção fiável e eficaz desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os doentes do sexo masculino devem também concordar em não doar esperma durante este período. Os doentes do sexo masculino com parceiras grávidas devem usar preservativo, sem necessidade de métodos contracetivos adicionais.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com cancro retal localmente recidivante após tratamento prévio;
2. Doentes avaliados pelo investigador como tendo cancro retal inicialmente irressecável ou aqueles considerados incapazes de tolerar cirurgia;
3. Evidência clínica ou imagiológica sugere metastização à distância ou gânglios linfáticos laterais positivos;
4. Doentes com múltiplas lesões de cancro colorretal;
5. Evidência clínica ou imagiológica sugere obstrução ou perfuração intestinal, ou o investigador avalia um elevado risco de perfuração ou hemorragia;
6. Fatores considerados pelo investigador que tornem o doente inadequado para radioterapia de longa duração;
7. Doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquémico transitório (AIT), enfarte do miocárdio ou doença vascular significativa (como um aneurisma da aorta que necessite de reparação cirúrgica ou trombose arterial recente) nos 6 meses anteriores à inclusão; sintomas ou doenças cardíacas mal controlados, como angina instável, insuficiência cardíaca classe II ou superior da NYHA, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% por ecocardiografia, ou arritmias graves não controladas por medicação;
8. História de tuberculose pulmonar ativa detetada por história clínica ou TC, tuberculose pulmonar ativa no ano anterior à inclusão, ou história de tuberculose ativa há mais de 1 ano que não tenha sido adequadamente tratada;
9. Cirurgia maior nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo (cirurgia maior é definida como cirurgia realizada sob anestesia geral); presença de feridas não cicatrizadas (graves, não cicatrizantes ou deiscentes), úlceras pépticas ativas ou fraturas não tratadas;
10. Dificuldade em engolir ou outros fatores que afetem a utilização de medicação oral;
11. Contraindicações para RM;
12. Doença autoimune ativa ou história de doenças autoimunes (incluindo, mas não limitado a, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, colite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo [doentes controlados com terapia de reposição hormonal da tiroide podem ser incluídos]); doentes com doenças de pele que não requerem tratamento sistémico (ex., vitiligo, psoríase, alopecia), diabetes tipo 1 controlada com insulina, e asma da infância completamente resolvida e que não requer intervenção na idade adulta podem ser incluídos (doentes que necessitem de broncodilatadores para asma não podem ser incluídos);
13. História de imunodeficiência, incluindo teste positivo para VIH, ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou história de transplante de órgãos ou transplante alogénico de medula óssea;
14. Infeções graves nas 4 semanas anteriores à primeira utilização do medicamento do estudo (CTCAE > Grau 2), como pneumonia grave, bacteriemia ou infeções que requeiram hospitalização; inflamação pulmonar ativa na imagiologia torácica basal, sinais e sintomas de infeção que requeiram antibióticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores à primeira utilização do medicamento do estudo, exceto antibióticos profiláticos;
15. História atual ou passada de doença pulmonar intersticial ou pneumonia intersticial que requeira terapia com esteroides, ou outras condições (ex., fibrose pulmonar, pneumonia organizativa como bronquiolite obliterante) que possam interferir com a avaliação e gestão da toxicidade pulmonar relacionada com a imunidade, evidência de pneumonia ativa na TC torácica de rastreio, ou função pulmonar gravemente comprometida;
16. Hepatite B ativa (HbsAg positivo, e ADN-VHB ≥ 2.500 cópias/ml ou 500 UI/ml) ou hepatite C ativa (anticorpo VHC positivo e ARN-VHC acima do limite de deteção); coinfecção com hepatite B e hepatite C (HbsAg ou HbcAb positivo e anticorpo VHC positivo);
17. Diagnóstico de outra neoplasia maligna nos 5 anos anteriores à primeira utilização do medicamento do estudo (doentes com carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas da pele efetivamente tratados, e/ou cancro cervical ou da mama in situ efetivamente excisado podem ser incluídos após avaliação, mas aqueles que previamente receberam imunoterapia, quimioterapia, terapia dirigida ou radioterapia não podem ser incluídos);
18. Alergia, hipersensibilidade ou contraindicações conhecidas para pucotenlimabe, oxaliplatina, capecitabina ou qualquer componente das suas formulações;
19. Uso de imunossupressores ou corticosteroides (dose >10 mg/dia de prednisona ou equivalente) para imunossupressão nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo; esteroides inalados ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa, e terapia de reposição hormonal com ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente é permitida;
20. Participação noutro estudo clínico nas 4 semanas anteriores à primeira utilização do medicamento do estudo (para participantes na fase de acompanhamento de outro estudo, o tempo é calculado a partir da última utilização do medicamento ou dispositivo em investigação);
21. Anormalidades laboratoriais de sódio, potássio ou cálcio superiores ao Grau 1 nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo que não possam ser corrigidas com tratamento;
22. Receção de vacinas vivas atenuadas nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou planeamento de receção de tais vacinas durante o período de tratamento ou nos 60 dias após a última dose do medicamento do estudo;
23. Mulheres grávidas ou a amamentar;
24. Quaisquer outros fatores, conforme julgado pelo investigador, que possam afetar os resultados do estudo ou levar a uma interrupção prematura, como abuso de álcool, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo perturbações mentais) que requeiram tratamento concomitante, anormalidades laboratoriais graves, fatores familiares ou sociais, e outras condições que possam afetar a segurança do participante ou a recolha de dados.