Cirurgia Mais Terapia Sistémica para Cancro do Fígado com Metástases Extra-Hepáticas

Este é um ensaio multicêntrico, prospetivo, aberto, randomizado, controlado por grupos paralelos em doentes com carcinoma hepatocelular (CHC) com metástases extra-hepáticas cujo tumor intra-hepático primário é considerado ressecável com intenção curativa (intenção R0). Um total de 280 participantes será randomizado numa proporção de 1:1 para ressecção do tumor primário mais terapia sistémica de primeira linha permitida pelo protocolo ou para terapia sistémica isoladamente.

A randomização será realizada através de randomização por blocos com um tamanho de bloco de 4, através de um sistema centralizado gerido por uma equipa independente de gestão de dados. Os fatores de estratificação incluem o diâmetro máximo do tumor (<5 cm vs. >=5 cm), a categoria de terapia sistémica (imunoterapia mais terapia antiangiogénica vs. imunoterapia mais terapia dirigida) e o estado da função hepática (Child-Pugh A vs. B7).

Todos os participantes receberão terapia sistémica de primeira linha baseada em imunoterapia, conforme as diretrizes. Os regimes preferenciais incluem inibidor de PD-1/PD-L1 mais terapia antiangiogénica. Inibidor de PD-1 mais terapia dirigida multiquinase é permitido quando a terapia antiangiogénica é contraindicada ou não é viável. O uso de mais do que um agente de PD-1/PD-L1 em combinação não é permitido. A quimioterapia de infusão arterial hepática (HAIC) opcional pode ser utilizada conforme a necessidade clínica em qualquer um dos braços e será registada para análises exploratórias e ajustadas.

No braço experimental, os participantes serão submetidos a ressecção do tumor hepático primário antes da terapia sistémica. O objetivo cirúrgico é a ressecção R0, e o procedimento pode ser hepatectomia anatómica ou não anatómica com base na localização do tumor, na reserva hepática e no risco operatório. A terapia sistémica será iniciada após uma recuperação pós-operatória adequada. No braço de controlo, os participantes receberão apenas terapia sistémica. Se um participante no braço de controlo se tornar posteriormente candidato a cirurgia, essa cirurgia será registada como uma intervenção não planeada, mas o participante permanecerá no grupo originalmente atribuído para a análise primária por intenção de tratar.

A resposta tumoral será avaliada por TC com contraste ou RM de acordo com a RECIST versão 1.1. A imagiologia será realizada a cada 6 semanas até à semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até à progressão da doença ou à descontinuação do tratamento. Para preservar a comparabilidade da avaliação da resposta entre os dois braços, as lesões planeadas para ressecção no braço experimental não serão selecionadas como lesões alvo na linha de base.

O endpoint primário é a sobrevivência global. Os endpoints secundários incluem sobrevivência livre de progressão, taxa de resposta objetiva, taxa de controlo da doença, complicações pós-operatórias de grau II ou superior de Clavien-Dindo, incidência de eventos adversos relacionados com imunoterapia e alteração na qualidade de vida medida pelo questionário EORTC QLQ-C30.