Chirurgia Più Terapia Sistemica per il Tumore del Fegato con Metastasi Extraepatiche

Questo è uno studio multicentrico, prospettico, in aperto, randomizzato, controllato a gruppi paralleli in pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) con metastasi extraepatiche il cui tumore intraepatico primario è considerato resecabile con intento curativo (intento R0). Un totale di 280 partecipanti sarà randomizzato in un rapporto 1:1 a resezione del tumore primario più terapia sistemica di prima linea consentita dal protocollo o a sola terapia sistemica.

La randomizzazione sarà eseguita utilizzando la randomizzazione a blocchi con una dimensione del blocco di 4 tramite un sistema centralizzato gestito da un team indipendente di gestione dati. I fattori di stratificazione includono il diametro massimo del tumore (<5 cm vs. >=5 cm), la categoria di terapia sistemica (immunoterapia più terapia anti-angiogenica vs. immunoterapia più terapia mirata) e lo stato della funzione epatica (Child-Pugh A vs. B7).

Tutti i partecipanti riceveranno una terapia sistemica di prima linea basata sull'immunità conforme alle linee guida. I regimi preferiti includono inibitore PD-1/PD-L1 più terapia anti-angiogenica. L'inibitore PD-1 più la terapia mirata multichinasica è consentito quando la terapia anti-angiogenica è controindicata o non fattibile. L'uso di più di un agente PD-1/PD-L1 in combinazione non è permesso. La chemioterapia infusionale arteriosa epatica (HAIC) opzionale può essere utilizzata secondo necessità clinica in entrambi i gruppi e sarà registrata per analisi esplorative e aggiustate.

Nel braccio sperimentale, i partecipanti subiranno la resezione del tumore epatico primario prima della terapia sistemica. L'obiettivo chirurgico è la resezione R0, e la procedura può essere epatectomia anatomica o non anatomica basata sulla localizzazione del tumore, sulla riserva epatica e sul rischio operatorio. La terapia sistemica sarà iniziata dopo un adeguato recupero postoperatorio. Nel braccio di controllo, i partecipanti riceveranno sola terapia sistemica. Se un partecipante nel braccio di controllo successivamente diventa candidato alla chirurgia, tale intervento sarà registrato come intervento non pianificato, ma il partecipante rimarrà nel gruppo originariamente assegnato per l'analisi primaria intention-to-treat.

La risposta tumorale sarà valutata mediante TC o RM con contrasto secondo RECIST versione 1.1. Le immagini saranno eseguite ogni 6 settimane fino alla settimana 54 e ogni 9 settimane successivamente fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento. Per preservare la comparabilità della valutazione della risposta tra i due bracci, le lesioni pianificate per la resezione nel braccio sperimentale non saranno selezionate come lesioni bersaglio al basale.

L'endpoint primario è la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta oggettiva, il tasso di controllo della malattia, le complicanze postoperatorie di grado Clavien-Dindo II o superiore, l'incidenza di eventi avversi correlati all'immunità e il cambiamento nella qualità della vita misurato dal questionario EORTC QLQ-C30.