RAD001 и внутрипузырный гемцитабин при резистентной к БЦЖ первичной или вторичной карциноме мочевого пузыря in situ

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь рефрактерную первичную или вторичную резистентность к бацилле Кальметта-Герена (БЦЖ) TisN0M0 БЦЖ-рефрактерная болезнь определяется как:
• Цис-положительный результат у пациента после 2 последовательных инъекций БЦЖ
• ИЛИ, у пациента был ответ на БЦЖ и неудача в течение 6 месяцев
• ИЛИ, пациент имеет цис на поддерживающей БЦЖ
• ИЛИ, у пациента персистирующий цис в течение 6 месяцев после хотя бы одной инстилляции БЦЖ.
• ИЛИ пациент не переносит БЦЖ
• ИЛИ любой из вышеперечисленных критериев для пациентов с заболеванием T1 в анамнезе
• ИЛИ, у пациента имеется БЦЖ-рецидивирующее заболевание, определяемое как неэффективность более чем через 6 месяцев после того, как у пациента исчезло заболевание
• Патологическое подтверждение уротелиальной карциномы регистрирующим учреждением
• Статус производительности по Карновски (KPS) ≥ 70%
• Возраст ≥ 18 лет
• Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин >9 г/дл.
• Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:
• билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN (верхняя граница нормы)
• АЛТ и АСТ ≤ 2,5x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​x ВГН (антикоагулянты разрешены, если целевое МНО ≤ 1,5 x ВГН при стабильной дозе варфарина или стабильной дозе низкомолекулярного (НМ) гепарина в течение >2 недель
• Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов. После гиполипидемической терапии пациенты должны соответствовать тем же критериям, то есть уровень холестерина в сыворотке крови натощак < 300 мг/дл ИЛИ < 7,75 ммоль/л И уровень триглицеридов натощак < 2,5 x ВГН, чтобы иметь право на получение исследуемого лечения.
• Опухолевая ткань до лечения (минимум 10 предметных стекол) или 1 блок, залитый парафином, если он доступен для анализа маркеров пути m-TOR.
• Тестирование на вирусную нагрузку гепатита В и серологические маркеры (количественный ПЦР гепатита В, HBsAg, HBsAb и HBcAb) для следующих пациентов:
• Все пациенты, которые в настоящее время живут (или жили) в Азии, Африке, Центральной и Южной Америке, Восточной Европе, Испании, Португалии или Греции.
• Пациенты с любым из следующих факторов риска:
• Известная или подозреваемая инфекция гепатита В в прошлом
• Переливание крови до 1990 г.
• Текущие или бывшие потребители наркотиков внутривенно
• Текущий или предшествующий диализ
• Бытовой контакт с инфицированным гепатитом В лицом (лицами)
• Текущая или предыдущая сексуальная активность с высоким риском
• Пирсинг или татуировки
• Известно, что у матери гепатит В
• История, наводящая на мысль о заражении гепатитом В, например. темная моча, желтуха или боль в правом верхнем квадранте
• Дополнительные пациенты по усмотрению главного исследователя центра
• Тестирование на инфекцию гепатита С (с использованием количественной РНК-ПЦР) у пациентов с любым из следующих факторов риска:
• Известная или подозреваемая инфекция гепатита С в прошлом (включая пациентов, ранее получавших «лечебное» лечение интерфероном)
• Переливание крови до 1990 г.
• Текущие или бывшие потребители наркотиков внутривенно
• Бытовой контакт с инфицированным гепатитом С лицом (лицами)
• Текущая или предыдущая сексуальная активность с высоким риском
• Пирсинг или татуировки
• Дополнительные пациенты по усмотрению главного исследователя центра

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.), за исключением местных противоопухолевых средств, которые не используются для лечения злокачественность
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции, или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция в ходе исследования.
• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель
• Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение 1 недели после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченного рака шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или аденокарциномы предстательной железы, которые лечились.
• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:
• симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
• Тяжелое нарушение функции легких, определяемое спирометрией и диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO), которая составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
• неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак >1,5 x ВГН
• активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции, включая инфекции мочевыводящих путей
• заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Известная история серопозитивности к ВИЧ
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения эверолимуса.
• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования исследуемого препарата. Высокоэффективные методы контрацепции включают комбинацию любых двух из следующих (а+б или а+с или б+с):
• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или;
• Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС);
• Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием;
• Полное воздержание или;
• Мужская/женская стерилизация. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до регистрации. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к его вспомогательным веществам.
• История несоблюдения медицинских режимов
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Предварительное облучение таза при раке мочевого пузыря