Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Крупномасштабное исследование по проверке интенсивности циторедуктивной терапии при истинной полицитемии (ИП) (CYTO-PV)

19 июля 2012 г. обновлено: Consorzio Mario Negri Sud

Крупномасштабное исследование по проверке эффективности циторедуктивной терапии для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с истинной полицитемией (ИП)

CYTO-PV — это проспективное, рандомизированное, открытое клиническое исследование III фазы со слепой оценкой конечных точек (PROBE), многоцентровое клиническое исследование у пациентов с диагнозом истинной полицитемии (ИП), получавших лучшее из рекомендуемых методов лечения (например, адекватный контроль стандартных сердечно-сосудистых факторов риска). Независимо от рандомизированных вмешательств, всем пациентам будут назначать низкие дозы аспирина (при отсутствии противопоказаний), т.е. стандартную антитромботическую терапию у пациентов с ИП.

Цель этого исследования — продемонстрировать, что более интенсивная циторедуктивная терапия плюс низкие дозы аспирина, если нет противопоказаний, с кровопусканием и/или введением гидроксимочевины (HU), направленная на поддержание гематокрита (HCT) < 45%, более эффективна, чем менее интенсивная циторедукция (с флеботомией или ГУ в сочетании с низкими дозами аспирина, если нет противопоказаний) поддержание HCT в диапазоне 45-50% при снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний плюс тромботических событий (инсульт, острый коронарный синдром [ОКС], транзиторная ишемическая атака [ТИА , тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА], тромбоз внутренних органов, тромбоз глубоких вен [ТГВ] и любые другие клинически значимые тромботические явления) у пациентов с истинной полицитемией, получавших лучшее из рекомендуемых методов лечения (например, адекватный контроль стандартных сердечно-сосудистых факторов риска).

Обзор исследования

Статус

Статус

Указывает текущий статус найма или статус расширенного доступа.
Прекращено

Условия

Условия

Изучаемое заболевание, расстройство, синдром, болезнь или травма. На ClinicalTrials.gov условия могут также включать другие вопросы, связанные со здоровьем, такие как продолжительность жизни, качество жизни и риски для здоровья.

Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.

Подробное описание

Истинная полицитемия (ИП) представляет собой хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональной пролиферацией гемопоэтических клеток-предшественников, что приводит к увеличению эритроцитарной массы, а на его клиническое течение влияют сердечно-сосудистые события, являющиеся основной причиной заболеваемости и смертности. Преобладают артериальные тромботические явления, особенно крупные артериальные явления, включая нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию периферических артерий. На основании сложной взаимосвязи между тромбозом, гематокритом, показателями тканевой перфузии и вязкости крови доказано, что последняя является экспоненциальной функцией гематокрита. Агрегация эритроцитов увеличивается при высоком уровне гематокрита (HCT), создавая потенциал для сосудистого стаза. В результате усиленное взаимодействие между тромбоцитами, лейкоцитами и стенкой сосуда увеличивает риск тромбоза.

Учитывая отсутствие эффективной терапевтической стратегии, нацеленной на мутантный аллель JAK2V617F, не существует известного лечения, которое уничтожает аномальный клон, за исключением отдельных случаев трансплантации костного мозга. Однако циторедуктивное лечение с помощью флеботомии или химиотерапии значительно уменьшило количество тромботических осложнений и значительно улучшило выживаемость, и сегодня существует согласие в том, что целью циторедуктивного лечения должно быть сохранение значения HCT ниже 0,45 у всех пациентов с ИП.

Это было предложено на основании небольшого ретроспективного исследования ИП, которое более 30 лет назад показало прогрессивное увеличение частоты сосудистых окклюзионных эпизодов при уровне HCT выше 44% и у пациентов, получавших лечение в соответствии с лекарствами и терапевтическими принципами. времени. Однако ни одно клиническое исследование не подтвердило такие результаты. Результаты двух крупнейших проспективных исследований, доступных в настоящее время (а именно, PVSG-1 и ECLAP), свидетельствуют об отсутствии различий в риске тромбоза у пациентов с HCT ниже 50%.

Связь между соответствующими исходными событиями (а именно. тромботические события, смертность и гематологическое прогрессирование) и HCT в поддающемся оценке диапазоне 40-55% не были обнаружены в популяции ECLAP ни при многофакторном анализе на исходном уровне, ни при многофакторном анализе в зависимости от времени. Исследование ECLAP продемонстрировало антитромботическую эффективность низких доз аспирина в этих условиях, и использование этой терапии в клинической практике, вероятно, значительно снизит, хотя и не устранит, высокий риск тромбоза у пациентов с ИП.

В заключение следует отметить, что высокая частота тромботических событий независимо от приема низких доз аспирина, а также гематологическая трансформация в долгосрочной перспективе, которые были показаны в исследовании пациентов с ИП, указывают на необходимость более глубокого изучения соотношения пользы и риска существующих терапевтических вариантов. для циторедуктивной терапии. CYTO-PV предназначен для оценки профиля пользы и риска циторедуктивной терапии с кровопусканием и/или HU, направленной на поддержание HCT < 45% по сравнению с исходным значением. поддержание НСТ в пределах 45-50%. Это независимое прагматичное исследование, созданное исследователями, с широкими критериями отбора, имитирующими клиническую практику, чтобы усилить применимость его результатов к популяции пациентов с ИП; он был разработан для проведения без специальных помещений в рамках Итальянской группы гематологических заболеваний взрослых ("GIMEMA"). Оптимизация терапевтического лечения пациентов с ИП позволит улучшить прогноз пациентов с ИП, распределение ресурсов Итальянской национальной службы здравоохранения (IHS) и знания о профиле пользы/риска фармакологической циторедукции при ИП.

Тип исследования

Тип исследования

Описывает характер клинического исследования. Типы исследований включают интервенционные исследования (также называемые клиническими испытаниями), наблюдательные исследования (включая регистры пациентов) и расширенный доступ.
Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Регистрация

Количество участников клинического исследования. «Предполагаемый» набор — это целевое количество участников, необходимое исследователям для исследования.
365

Фаза

Фаза

Этап клинического испытания лекарственного средства или биологического продукта, основанный на определениях, разработанных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Этап зависит от цели исследования, количества участников и других характеристик. Существует пять фаз: Ранняя фаза 1 (ранее указанная как Фаза 0), Фаза 1, Фаза 2, Фаза 3 и Фаза 4. Термин «Неприменимо» используется для описания испытаний без фаз, определенных FDA, включая испытания устройств или поведенческих вмешательств.
  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
      • Ancona, Италия, 60020
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Ospedali Riuniti di Ancona
      • Bari, Италия, 70124
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico di Bari
      • Bergamo, Италия, 24128
        • Azienda Ospedali Riuniti di Bergamo
      • Brindisi, Италия, 72100
        • Azienda Unità Sanitaria Locale di Brindisi BR/1- Ospedale "Di Summa - Perrino"
      • Cagliari, Италия, 09121
        • Ospedale Armando Businco
      • Catania, Италия, 95124
        • Azienda Ospedaliera Universitaria-'Policlinico- Vittorio Emanuele'-Ospedale Ferrarotto Alessi di Catania
      • Cuneo, Италия, 12100
        • Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
      • Firenze, Италия, 50134
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi di Firenze
      • Messina, Италия, 98122
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Martino Di Messina
      • Milano, Италия, 20122
        • Fondazione IRCSS Cà Granda- Ospedale Maggiore Policlinico
      • Milano, Италия, 20132
        • Ospedale S.Raffaele
      • Monza, Италия, 20900
        • Ospedale S.Gerardo di Monza
      • Novara, Италия, 28100
        • Azienda Ospedaliera Universitaria'Maggiore della Carità' di Novara
      • Padova, Италия, 35128
        • Universita Di Padova
      • Palermo, Италия, 90127
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Giaccone di Palermo
      • Pavia, Италия, 27100
        • IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia
      • Pesaro, Италия, 61100
        • Azienda Ospedaliera S. Salvatore, Presidio San Salvatore Muraglia
      • Prato, Италия, 59100
        • AUSL 4 Prato, Ospedale "Misericordia e Dolce" di Prato
      • Reggio Emilia, Италия, 42100
        • Ospedale di S.Maria Nuova
      • Roma, Италия, 00161
        • Università degli studi di Roma "La Sapienza"
      • Roma, Италия, 00168
        • Policlinico Universitario Gemelli di Roma
      • Roma, Италия, 00144
        • IRCCS Istituto Regina Elena (IFO)
      • Vicenza, Италия, 36100
        • Ospedale San Bortolo di Vicenza
    • Foggia
      • San Giovanni Rotondo, Foggia, Италия, 71013
        • IRCCS Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo
    • Potenza
      • Rionero in Vulture, Potenza, Италия, 85028
        • Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
    • Torino
      • Orbassano, Torino, Италия, 10043
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi Gonzaga di Orbassano

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Критерии приемлемости

Ключевые требования, которым должны соответствовать люди, желающие участвовать в клиническом исследовании, или характеристики, которыми они должны обладать. Критерии приемлемости состоят как из критериев включения (которые необходимы человеку для участия в исследовании), так и из критериев исключения (которые препятствуют участию человека). Типы критериев приемлемости включают в себя участие в исследовании здоровых добровольцев, требования к возрасту или возрастной группе или ограничение по полу.

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше имеют право на участие в исследовании, если они соответствуют всем следующим критериям включения:

  • Новый диагноз ИП в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ 2007 г., включая статус мутации Jak 2 V617F;
  • Старый диагноз ИП, подтвержденный наличием JAK-2 и клиническим течением заболевания;
  • Способность и готовность выполнять все требования к обучению;
  • Письменное информированное согласие (полученное перед любой конкретной процедурой исследования).

Критерий исключения:

  • Беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, не защищенные от беременности общепринятым методом контрацепции;
  • Известная гиперчувствительность или противопоказание к исследуемому лечению;
  • Значительное поражение печени (АСТ или АЛТ > 2,5 раз выше ВГН) или заболевание почек (креатинин > 2 мг/мл);
  • Наличие любого опасного для жизни состояния или любого заболевания (например, рак), который может значительно сократить продолжительность жизни;
  • История злоупотребления активными веществами или алкоголем в течение последнего года;
  • Любое состояние, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу оценку эффективности или безопасности или быть связано с плохим соблюдением протокола - График посещений исходного уровня и FUP и оценки
  • Логистическая проблема, связанная с пациентом.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия

Группа участников / Армия

Группа или подгруппа участников клинического исследования, которые получают конкретное вмешательство/лечение или не получают никакого вмешательства в соответствии с протоколом исследования.
Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.
Активный компаратор: Циторедукция при HCT < 45%
Пациентов будут лечить флеботомией и/или HU более интенсивно с целью достижения и поддержания целевого гематокрита (HCT) ниже 45%. Первоначально следует выполнять флеботомию, удаляя 250-500 мл через день или два раза в неделю, пока не будет достигнута целевая HCT. Гидроксимочевину (HU) следует вводить первоначально в дозе 0,5-1,0 г ежедневно. Анализ крови через регулярные промежутки времени (ежемесячно) позволит определить частоту будущих флеботомий с целью поддержания целевого HCT. Не следует назначать дополнительную терапию железом. Низкие дозы аспирина являются стандартной антитромботической терапией при ИП и будут назначаться всем пациентам, у которых нет противопоказаний к аспирину.
Лекарство: Гидроксимочевина
Процедура: Флеботомия
Экспериментальный: Циторедукция для HCT между 45 и 50%
Пациентов будут лечить флеботомией и/или HU менее интенсивно, с целью достижения и поддержания целевого гематокрита (HCT) между 45% и 50%. Первоначально следует выполнять флеботомию, удаляя 250-500 мл через день или два раза в неделю, пока не будет достигнута целевая HCT. Гидроксимочевину (HU) следует вводить первоначально в дозе 0,5-1,0 г ежедневно. Анализ крови через регулярные промежутки времени (ежемесячно) позволит определить частоту будущих флеботомий с целью поддержания целевого HCT. Не следует назначать дополнительную терапию железом. Низкие дозы аспирина являются стандартной антитромботической терапией при ИП и будут назначаться всем пациентам, у которых нет противопоказаний к аспирину.
Лекарство: Гидроксимочевина
Процедура: Флеботомия

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Первичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - планируемая мера исхода, которая является наиболее важной для оценки эффекта вмешательства/лечения. В большинстве клинических исследований используется один первичный критерий исхода, но в некоторых — более одного.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Снижение ПКП (первичной конечной точки), определяемой как смертность от сердечно-сосудистых заболеваний плюс тромботические явления
Временное ограничение: Ожидаемый средний срок 5 лет
Продемонстрировать, что у пациентов с ИП агрессивная циторедуктивная терапия, направленная на поддержание HCT < 45%, более эффективна, чем циторедуктивная терапия, направленная на поддержание HCT между 45 и 50% в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и тромботических событий (ПЭП: инсульт, острый коронарный синдром). [ОКС], транзиторная ишемическая атака [ТИА], легочная эмболия [ТЭЛА], абдоминальный тромбоз, тромбоз глубоких вен [ТГВ] и тромбоз периферических артерий). Минимальный клинически значимый благоприятный эффект установлен при снижении риска ПКП на 30%.
Ожидаемый средний срок 5 лет

Вторичные показатели результатов

Вторичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - запланированная мера результата, которая не так важна, как первичная мера результата для оценки эффекта вмешательства, но все же представляет интерес. В большинстве клинических исследований используется более одного вторичного критерия исхода.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
ПКП плюс небольшой тромбоз, госпитализация и злокачественное новообразование
Временное ограничение: Ожидаемый средний срок 5 лет
События, включенные в ПКП, артериальный и венозный тромбоз, большой и малый тромбоз, а также госпитализация по любой причине, госпитализация по причине ССЗ, злокачественные новообразования и злокачественные новообразования, связанные с ИП (прогрессирование в миелофиброз, миелодиспластическую или лейкемическую трансформацию), будут анализироваться отдельно для оценить полный профиль выгоды/риска экспериментального лечения.
Ожидаемый средний срок 5 лет

Другие показатели результатов

Другие показатели результатов

Для клинических испытаний запланированное измерение, описанное в протоколе, которое используется для определения влияния вмешательства/лечения на участников. Для обсервационных исследований измерение или наблюдение, которые используются для описания моделей заболеваний или признаков, или ассоциаций с воздействием, факторами риска или лечением. Типы показателей результата включают первичный показатель результата и вторичный показатель результата.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Неблагоприятные события
Временное ограничение: Ожидаемый средний срок 5 лет

Базовые знания позволяют предположить, что при флеботомии и введении HU не следует принимать никаких особых мер безопасности. Тем не менее, как прагматические причины, так и рассмотрение изучаемого клинического состояния (см.: возраст, сопутствующие заболевания, политерапия) поддерживают решение принять общую политику наблюдения, в частности:

  • Гипотензия или обмороки после флеботомии;
  • нарушение функции почек (креатинин);
  • нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, симптомы);
  • количество лейкоцитов;
  • Количество тромбоцитов;
  • Кровотечение.
Ожидаемый средний срок 5 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Спонсор

Организация или лицо, которое инициирует исследование и имеет полномочия и контроль над исследованием.
Consorzio Mario Negri Sud

Соавторы

Соавторы

Организация, не являющаяся спонсором, которая оказывает поддержку клиническому исследованию. Эта поддержка может включать деятельность, связанную с финансированием, проектированием, реализацией, анализом данных или отчетностью.
Agenzia Italiana del Farmaco
A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

Следователи

Следователи

Исследователь, участвующий в клиническом исследовании. Связанные термины включают главного исследователя исследовательского центра, вспомогательного исследователя исследовательского центра, председателя исследования, руководителя исследования и главного исследователя исследования.
  • Учебный стул: Tiziano Barbui, MD, A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

Начало исследования

Фактическая дата, когда первый участник был включен в клиническое исследование. «Предполагаемая» дата начала исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой начала исследования.
1 мая 2008 г.

Первичное завершение (Действительный)

Первичное завершение

Дата, когда последний участник клинического исследования был осмотрен или получил вмешательство для сбора окончательных данных для измерения основного результата. На эту дату не влияет, закончилось ли клиническое исследование в соответствии с протоколом или было прекращено. Для клинических исследований с более чем одним показателем первичного исхода с разными датами завершения этот термин относится к дате завершения сбора данных для всех показателей первичного исхода. «Предполагаемая» дата завершения первичного исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения первичного исследования.
1 июня 2012 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

Завершение исследования

Дата, когда последний участник клинического исследования был обследован или получил вмешательство/лечение для сбора окончательных данных по первичным показателям исхода, вторичным показателям исхода и нежелательным явлениям (т. е. последний визит последнего участника). «Предполагаемая» дата завершения исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения исследования.
1 июля 2012 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

Первый отправленный

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые отправил отчет об исследовании на веб-сайт ClinicalTrials.gov. Обычно существует задержка в несколько дней между датой первой отправки и доступностью записи на ClinicalTrials.gov (дата первой публикации).
17 июля 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые представляет отчет об исследовании, который соответствует критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсору или исследователю может потребоваться пересмотреть и отправить отчет об исследовании один или несколько раз, прежде чем будут выполнены критерии проверки контроля качества NLM. Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
19 июля 2012 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

Первый опубликованный

Дата, когда запись исследования была впервые доступна на сайте ClinicalTrials.gov после завершения обзора контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Обычно существует задержка в несколько дней между датой подачи спонсором исследования или исследователем записи об исследовании и датой первой публикации.
20 июля 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

Последнее опубликованное обновление

Самая последняя дата, когда изменения в протоколе исследования были доступны на сайте ClinicalTrials.gov. Может быть задержка между отправкой изменений на сайт ClinicalTrials.gov спонсором или исследователем исследования (дата отправки последнего обновления) и датой публикации последнего обновления.
20 июля 2012 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь внес изменения в отчет об исследовании, которые соответствуют критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
19 июля 2012 г.

Последняя проверка

Последняя проверка

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь подтвердил информацию о клиническом исследовании на сайте ClinicalTrials.gov как точную и актуальную. Если исследование с набором статуса набора; еще не вербовка; или активен, набор не был подтвержден в течение последних 2 лет, статус набора в исследование показан как неизвестный.
1 мая 2012 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Другие идентификационные номера исследования

Идентификаторы или идентификационные номера, отличные от номера NCT, которые присваиваются клиническому исследованию спонсором исследования, спонсорами или другими лицами. Эти номера могут включать уникальные идентификаторы из других реестров испытаний и номера грантов Национального института здравоохранения.
  • FARM6YNXAN

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Настройки файлов cookie

Мы используем файлы cookie, чтобы обеспечить максимальное удобство использования нашего веб-сайта. Для получения дополнительных сведений внимательно прочитайте нашу Политику конфиденциальности и файлов cookie. ...>>>Вы можете изменить свои предпочтения или отозвать свое согласие в любое время, удалив файлы cookie со своего веб-сайта или компьютера, как описано в политике. Примите его и выберите свои предпочтения, отметив соответствующие поля в разделе «Управление настройками» ниже. Пожалуйста, внимательно прочтите наши Условия использования, прежде чем продолжить использование любой части этого веб-сайта.
«Управление настройками