Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эффективность и безопасность внутривенного введения ригосертиба у пациентов с МДС с прогрессированием избыточного количества бластов после применения азацитидина или децитабина

29 июня 2020 г. обновлено: Onconova Therapeutics, Inc.

Фаза IIIB, открытое, многоцентровое исследование эффективности и безопасности ригосертиба, вводимого в виде 72-часовой непрерывной внутривенной инфузии у пациентов с миелодиспластическим синдромом с прогрессированием избытка бластов на фоне или после применения азацитидина или децитабина

В этом исследовании будет изучено влияние внутривенного введения ригосертиба на взаимосвязь между реакцией бластов костного мозга и общей выживаемостью у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), у которых 5-30% бластов костного мозга и у которых прогрессировало во время или после лечения азацитидином или децитабином.

Обзор исследования

Статус

Статус

Указывает текущий статус найма или статус расширенного доступа.
Завершенный

Условия

Условия

Изучаемое заболевание, расстройство, синдром, болезнь или травма. На ClinicalTrials.gov условия могут также включать другие вопросы, связанные со здоровьем, такие как продолжительность жизни, качество жизни и риски для здоровья.

Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.

Тип исследования

Тип исследования

Описывает характер клинического исследования. Типы исследований включают интервенционные исследования (также называемые клиническими испытаниями), наблюдательные исследования (включая регистры пациентов) и расширенный доступ.
Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Регистрация

Количество участников клинического исследования. «Предполагаемый» набор — это целевое количество участников, необходимое исследователям для исследования.
67

Фаза

Фаза

Этап клинического испытания лекарственного средства или биологического продукта, основанный на определениях, разработанных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Этап зависит от цели исследования, количества участников и других характеристик. Существует пять фаз: Ранняя фаза 1 (ранее указанная как Фаза 0), Фаза 1, Фаза 2, Фаза 3 и Фаза 4. Термин «Неприменимо» используется для описания испытаний без фаз, определенных FDA, включая испытания устройств или поведенческих вмешательств.
  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
    • South Australia
      • Adelaide, South Australia, Австралия, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Австралия, 3168
        • Monash Health, Monash Medical Centre
      • East Melbourne, Victoria, Австралия, 3002
        • Peter MacCallum Cancer Center
      • Parkville, Victoria, Австралия, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Германия
      • Dresden, Германия, 01062
        • University Hospital Carl Guslav Carus
      • Düsseldorf, Германия, 40479
        • Marien Hospital, Onkologie
      • Göttingen, Германия, 37075
        • Universitätsmedizin Göttingen
      • Köln, Германия, 50973
        • Universitätsklinikum Köln Klinik I für Innere Medizin
      • München, Германия, 81675
        • Technische Universität München, III. Medizinische Klinik
    • Hessen
      • Frankfurt, Hessen, Германия, 60590
        • Universitatsklinikum Frankfurt, Goethe Universitat
  • Дания
    • Hovedstaden
      • Copenhagen, Hovedstaden, Дания, DK-2100
        • Rigshospitalet, Department of Hematology
    • Jylland
      • Aarhus, Jylland, Дания, DK-8000
        • Aarhus University Hospital
  • Испания
      • Salamanca, Испания, 37007
        • Hospital Universitario De Salamanca
  • Италия
      • Firenze, Италия, 50134
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi
      • Novara, Италия, 28100
        • AOU Maggiore della Carità, SCUD Ematologia
      • Rome, Италия, 00161
        • Policlinico Umberto 1, Universita "Sapienza"
  • Соединенные Штаты
    • California
      • Stanford, California, Соединенные Штаты, 94305
        • Stanford University Cancer Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60612
        • Rush University Medical Center
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
        • University of Chicago Medicine
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Соединенные Штаты, 66205
        • University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21201
        • Greenbaum Cancer Center University of Maryland
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10461
        • Montefiore Medical Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
        • Mount Sinai Medical Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • New York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical College
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75235
        • University of Texas Southwestern Medical Center-Parkland Hospital
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
  • Франция
      • Marseille, Франция, 13009
        • Institute Paoli Calmettes
    • IDF
      • Paris, IDF, Франция, 75475
        • Hôpital Saint-Louis, Service d'Hématologie
  • Швеция
      • Stockholm, Швеция, SE-141 86
        • Karolinska University Hospital, Huddinge
    • Skåne
      • Lund, Skåne, Швеция, SE-221 85
        • Skåne University Hospital,
    • Västra Götalandsregionen
      • Gothenberg, Västra Götalandsregionen, Швеция, 41345
        • Sahlgrenska University Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Критерии приемлемости

Ключевые требования, которым должны соответствовать люди, желающие участвовать в клиническом исследовании, или характеристики, которыми они должны обладать. Критерии приемлемости состоят как из критериев включения (которые необходимы человеку для участия в исследовании), так и из критериев исключения (которые препятствуют участию человека). Типы критериев приемлемости включают в себя участие в исследовании здоровых добровольцев, требования к возрасту или возрастной группе или ограничение по полу.

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Диагноз МДС подтвержден в течение 6 недель до скрининга в соответствии с критериями ВОЗ или франко-американо-британской (FAB) классификацией.

  • МДС классифицируется следующим образом в соответствии с критериями ВОЗ и классификацией FAB:

    • RAEB-1 (от 5% до 9% взрывов БМ)
    • RAEB-2 (от 10% до 19% взрывов БМ)
    • CMML (от 10% до 20% бластов костного мозга) и лейкоциты (лейкоциты) < 13 000/мкл
    • RAEB-t (от 20% до 30% бластов костного мозга), отвечающий следующим критериям: количество лейкоцитов < 25 000/мкл в начале исследования; или стабильные лейкоциты (WBC) по крайней мере за 4 недели до скрининга и не требующие вмешательства для контроля WBC с помощью гидроксимочевины, химиотерапии или лейкофереза.
  • Как минимум одна цитопения (абсолютное число нейтрофилов (ANC) < 1800/мкл или количество тромбоцитов (PLT) < 100 000/мкл или гемоглобин (Hgb) < 10 г/дл).

  • Прогрессирование (в соответствии с критериями IWG 2006 г.) в любое время после начала подкожного или внутривенного лечения азацитидином или децитабином согласно маркировке в течение последних 2 лет, определяемое следующим образом:

    • Для пациентов с ≥ 5 % BMBL увеличение ≥ 50 % BMBL до ˃ 5 % BMBL
    • Для пациентов с 5-10% BMBL увеличение BMBL на ≥ 50% до ˃ 10% BMBL
    • Для пациентов с 10-20% BMBL увеличение BMBL на ≥ 50% до ˃ 20% BMBL
    • Для пациентов с 20-30% BMBL увеличение BMBL на ≥ 50% до ˃ 30% BMBL
    • Любое из следующего: ≥ 50% снижение от максимального уровня ремиссии/ответа в гранулоцитах или PLT; Снижение концентрации Hgb на ≥ 2 г/дл; или трансфузионная зависимость, определяемая как введение не менее 4 единиц эритроцитов за последние 8 недель до скрининга (у пациентов должны быть значения Hgb ˂ 9 г/дл до переливания), при отсутствии другого объяснения.
  • Не ответил на трансплантацию, после нее произошел рецидив, он не соответствует требованиям или отказался от участия в трансплантации костного мозга.
  • Отменить все другие виды лечения МДС как минимум на 4 недели, за исключением азацитидина или децитабина. Филграстим (Г-КСФ) и эритропоэтин разрешены до и во время исследования по клиническим показаниям.
  • Нет медицинской необходимости в индукционной химиотерапии.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
  • Готовы соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе.
  • Пациент должен подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

  • Предыдущее участие в клиническом исследовании внутривенного или перорального ригосертиба.
  • Анемия, вызванная факторами, отличными от МДС (включая гемолиз или желудочно-кишечное кровотечение), если она не стабилизируется в течение 1 недели после переливания эритроцитов.
  • Любое активное злокачественное новообразование в течение последнего года, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или молочной железы.
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, в т.ч.
  • Активная инфекция, не отвечающая адекватно на соответствующую терапию.
  • Общий билирубин ≥ 1,5 мг/дл, не связанный с гемолизом или болезнью Жильбера.
  • АЛТ/АСТ ≥ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Креатинин сыворотки ≥ 2,0 мг/дл.
  • Асцит, требующий активного медикаментозного лечения, включая парацентез или гипонатриемию (определяется как уровень натрия в сыворотке <130 мЭкв/л).
  • Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
  • Пациенты, которые не желают следовать строгим требованиям контрацепции.
  • Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом, у которых при скрининге нет отрицательного теста мочи на бета-хорионический гонадотропин человека (βХГЧ).
  • Обширная операция без полного выздоровления или серьезная операция в течение 3 недель после визита в первый день исходного уровня/цикла 1.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое давление ≥110 мм рт.ст.).
  • Новые припадки (в течение 3 месяцев до исходного уровня) или плохо контролируемые припадки.
  • Любой другой параллельный исследуемый агент или химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия.
  • Предшествующее лечение низкими дозами цитарабина в течение последних 2 лет.
  • Исследовательская терапия в течение 4 недель после исходного уровня/посещения в 1-й день.
  • Психическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает способность пациента терпеть и/или соблюдать требования исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия

Группа участников / Армия

Группа или подгруппа участников клинического исследования, которые получают конкретное вмешательство/лечение или не получают никакого вмешательства в соответствии с протоколом исследования.
Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: ригосертиб натрия
Ригосертиб натрия будет вводиться в виде 72-часовой непрерывной внутривенной инфузии, состоящей из 3 последовательных доз по 1800 мг в течение 24 часов в дни 1, 2 и 3 14-дневного цикла в течение первых 8 циклов, а затем в дни 1, 2. , и 3 из 28-дневного цикла для следующих циклов.
Лекарство: ригосертиб натрия
Другие имена:
  • ПО 01910.На
  • СиБ Л-1101

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Первичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - планируемая мера исхода, которая является наиболее важной для оценки эффекта вмешательства/лечения. В большинстве клинических исследований используется один первичный критерий исхода, но в некоторых — более одного.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Взаимосвязь бластной реакции костного мозга и общей выживаемости.
Временное ограничение: До 2 лет.
Ответ на бласт костного мозга определяется как полный ответ костного мозга (BM), снижение бласта BM на ≥ 50% от значения до лечения или стабильный ответ BM (без прогрессирования) в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG) 2006 г. и общей выживаемостью. Общая выживаемость определяется как время от первого исследуемого лечения до смерти от любой причины. Все пациенты будут находиться под наблюдением до наступления смерти и/или прогрессирования заболевания, даже если они прекратили лечение по какой-либо причине. Время выживания пациентов, выбывших из-под наблюдения, будет цензурироваться по времени, когда они в последний раз были известны как живые.
До 2 лет.

Вторичные показатели результатов

Вторичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - запланированная мера результата, которая не так важна, как первичная мера результата для оценки эффекта вмешательства, но все же представляет интерес. В большинстве клинических исследований используется более одного вторичного критерия исхода.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов с общим гематологическим ответом.
Временное ограничение: До 2 лет после зачисления на учебу.
Общий гематологический ответ (полная ремиссия [CR], частичная ремиссия [PR], полный ответ костного мозга [BMCR] и стабильное заболевание [SD]) определяется в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы (IWG) 2006 года.
До 2 лет после зачисления на учебу.
Количество пациентов с гематологическим улучшением.
Временное ограничение: До 2 лет после зачисления на учебу.
Гематологическое улучшение (эритроидный ответ, ответ тромбоцитов и ответ нейтрофилов) определяется в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы (IWG) 2006 года.
До 2 лет после зачисления на учебу.
Количество пациентов с цитогенетическим ответом.
Временное ограничение: До 2 лет после зачисления на учебу.
Цитогенетический ответ определяется в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы (IWG) 2006 года.
До 2 лет после зачисления на учебу.
Выживаемость без прогрессирования.
Временное ограничение: До 2 лет после зачисления на учебу.
Выживаемость без прогрессирования определяется как время от даты введения первой дозы до даты документирования прогрессирования. Прогресс определяется в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы (IWG) 2006 года.
До 2 лет после зачисления на учебу.
Количество пациентов с переходом в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
Временное ограничение: До 2 лет после зачисления на учебу.
Участники, у которых во время исследования развивается острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). ОМЛ определяется как увеличение не менее чем на 50% бластов костного мозга и более чем на 20% бластов костного мозга у пациентов с рефрактерной анемией с избытком бластов 1 и 2 типов (РАИБ-1 и РАИБ-2) и хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ). и как увеличение не менее чем на 50% бластов костного мозга у пациентов с рефрактерной анемией с избытком бластов при трансформации (RAEB-t).
До 2 лет после зачисления на учебу.
Опросник качества жизни
Временное ограничение: До 2 лет после зачисления на учебу.
Изменение по сравнению с исходным уровнем ответов в опроснике качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака [EORTC] [QLQ]-C30, версия 3. Опросник будет вводиться на исходном уровне и с 4-недельными интервалами.
До 2 лет после зачисления на учебу.
Инфекции.
Временное ограничение: До 2 лет после зачисления на учебу.
Частота инфекций, требующих лечения внутривенными противомикробными препаратами, и эпизодов кровотечения.
До 2 лет после зачисления на учебу.
Концентрация ригосертиба в плазме.
Временное ограничение: Неделя 1 и неделя 3.
Концентрация ригосертиба в плазме будет измеряться утвержденным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Неделя 1 и неделя 3.
Безопасность.
Временное ограничение: Включение в исследование до 30 дней после приема пациентом последней дозы ригосертиба до 2 лет.
Количество пациентов с нежелательными явлениями (НЯ). Нежелательные явления будут сгруппированы по классу системы органов (SOC) и предпочтительному термину (PT) с использованием самой последней версии Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA) и будут обобщены по наихудшей степени в соответствии с Общими критериями терминологии Национального института рака для Нежелательные явления (NCI CTCAE) версии 4.0.
Включение в исследование до 30 дней после приема пациентом последней дозы ригосертиба до 2 лет.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Спонсор

Организация или лицо, которое инициирует исследование и имеет полномочия и контроль над исследованием.
Onconova Therapeutics, Inc.

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

Начало исследования

Фактическая дата, когда первый участник был включен в клиническое исследование. «Предполагаемая» дата начала исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой начала исследования.
1 августа 2013 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

Первичное завершение

Дата, когда последний участник клинического исследования был осмотрен или получил вмешательство для сбора окончательных данных для измерения основного результата. На эту дату не влияет, закончилось ли клиническое исследование в соответствии с протоколом или было прекращено. Для клинических исследований с более чем одним показателем первичного исхода с разными датами завершения этот термин относится к дате завершения сбора данных для всех показателей первичного исхода. «Предполагаемая» дата завершения первичного исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения первичного исследования.
29 июня 2017 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

Завершение исследования

Дата, когда последний участник клинического исследования был обследован или получил вмешательство/лечение для сбора окончательных данных по первичным показателям исхода, вторичным показателям исхода и нежелательным явлениям (т. е. последний визит последнего участника). «Предполагаемая» дата завершения исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения исследования.
29 июня 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

Первый отправленный

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые отправил отчет об исследовании на веб-сайт ClinicalTrials.gov. Обычно существует задержка в несколько дней между датой первой отправки и доступностью записи на ClinicalTrials.gov (дата первой публикации).
21 августа 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые представляет отчет об исследовании, который соответствует критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсору или исследователю может потребоваться пересмотреть и отправить отчет об исследовании один или несколько раз, прежде чем будут выполнены критерии проверки контроля качества NLM. Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
21 августа 2013 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

Первый опубликованный

Дата, когда запись исследования была впервые доступна на сайте ClinicalTrials.gov после завершения обзора контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Обычно существует задержка в несколько дней между датой подачи спонсором исследования или исследователем записи об исследовании и датой первой публикации.
26 августа 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

Последнее опубликованное обновление

Самая последняя дата, когда изменения в протоколе исследования были доступны на сайте ClinicalTrials.gov. Может быть задержка между отправкой изменений на сайт ClinicalTrials.gov спонсором или исследователем исследования (дата отправки последнего обновления) и датой публикации последнего обновления.
30 июня 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь внес изменения в отчет об исследовании, которые соответствуют критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
29 июня 2020 г.

Последняя проверка

Последняя проверка

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь подтвердил информацию о клиническом исследовании на сайте ClinicalTrials.gov как точную и актуальную. Если исследование с набором статуса набора; еще не вербовка; или активен, набор не был подтвержден в течение последних 2 лет, статус набора в исследование показан как неизвестный.
1 июля 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Другие идентификационные номера исследования

Идентификаторы или идентификационные номера, отличные от номера NCT, которые присваиваются клиническому исследованию спонсором исследования, спонсорами или другими лицами. Эти номера могут включать уникальные идентификаторы из других реестров испытаний и номера грантов Национального института здравоохранения.
  • Onconova 04-24
  • 2013-001124-19 (EUDRACT_NUMBER)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Настройки файлов cookie

Мы используем файлы cookie, чтобы обеспечить максимальное удобство использования нашего веб-сайта. Для получения дополнительных сведений внимательно прочитайте нашу Политику конфиденциальности и файлов cookie. ...>>>Вы можете изменить свои предпочтения или отозвать свое согласие в любое время, удалив файлы cookie со своего веб-сайта или компьютера, как описано в политике. Примите его и выберите свои предпочтения, отметив соответствующие поля в разделе «Управление настройками» ниже. Пожалуйста, внимательно прочтите наши Условия использования, прежде чем продолжить использование любой части этого веб-сайта.
«Управление настройками