Т-лимфоциты для профилактики или лечения вирусных инфекций после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (NATS)

Вирусные инфекции обычно контролируются Т-клеточным иммунитетом и являются причиной значительной заболеваемости и смертности в период восстановления иммунитета после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). На риск инфекции влияет степень несоответствия тканей между донором и реципиентом и иммунный статус донора, включая степень и продолжительность иммуносупрессии после трансплантации. Реактивация латентных вирусов, таких как цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барра (EBV) и вирус герпеса человека 6B (HHV6), является обычным явлением и часто вызывает симптоматическое заболевание. Реактивация полиомавирусов вируса ВК и вируса JC также распространена и часто вызывает заболевание почек, включая геморрагический цистит, и реже неврологическое заболевание (распространяющаяся многоочаговая лейкоэнцефалопатия). Респираторные вирусы, такие как аденовирус и человеческий парагрипп, также часто вызывают инфекцию. Противовирусные фармакологические средства эффективны только против некоторых из этих вирусов; их использование является дорогостоящим и связано со значительной токсичностью и появлением устойчивых к лекарствам мутантов. Поскольку задержка восстановления вирусспецифического клеточного иммунного ответа явно связана с реактивацией вируса и заболеванием у этих пациентов, клеточная иммунотерапия для восстановления вирусспецифического иммунитета является привлекательным вариантом, который уже успешно использовался для воздействия на некоторые из этих вирусов.

Чтобы расширить специфичность отдельных линий Т-клеток, чтобы включить три наиболее распространенных вирусных патогена реципиентов стволовых клеток, исследователи реактивировали ЦМВ и аденовирус-специфические Т-клетки с использованием мононуклеарных клеток, трансдуцированных рекомбинантным аденовирусным вектором, кодирующим антиген ЦМВ pp65 (Ad5f35CMVpp65). . Последующие стимуляции EBV-LCL, трансдуцированные тем же вектором, как реактивировали EBV-специфические Т-клетки, так и поддерживали размножение активированного аденовируса и CMV-специфических Т-клеток. Этот метод надежно продуцировал Т-клетки с цитотоксической функцией, специфичной для всех трех вирусов, которые исследователи влили 14 реципиентам стволовых клеток в профилактическом исследовании фазы I. Исследователи наблюдали восстановление иммунитета к ЦМВ и ВЭБ у всех пациентов, но увеличение аденовирус-специфических Т-клеток наблюдали только у пациентов, у которых до инфузии были признаки аденовирусной инфекции. Последующее исследование, в котором частота аденовирус-специфических Т-клеток была увеличена в инфузированных Т-клетках, дало аналогичные результаты, тем самым подчеркнув важность эндогенного антигена для стимуляции размножения инфузированных Т-клеток in vivo. Тем не менее, у всех пациентов в обоих клинических испытаниях с ЦМВ-, аденовирусной или ВЭБ-инфекцией или реактивацией до инфузии удалось избавиться от инфекции, в том числе у одного пациента с тяжелой аденовирусной пневмонией, требующей искусственной вентиляции легких. Следовательно, Т-клетки, распознающие несколько антигенов, могут оказывать клинически значимое действие против всех трех вирусов.

Недавние исследования расширили число целевых вирусов и включили HHV6B, вирус BK и вирус ветряной оспы (VZV). В недавнем исследовании 11 пациентов лечили VST, нацеленным на 5 вирусов (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV), которые были созданы с использованием быстрого протокола с перекрывающимися пептидами, охватывающими 12 вирусных белков. Инфузия VST привела к антивирусному ответу у этих пациентов в 94% (полный или частичный ответ против CMV = 3/3, EBV = 5/5, Adv = 1/1, HHV6B = 2/2, BKV = 6/7). У двух пациентов, получавших VST с 5-вирусом, развилась связанная с трансплантацией микроангиопатия, которая была сочтена вторичной по отношению к HSCT и не связана с инфузией VST. У одного из этих пациентов развилась кожная РТПХ II степени, которая улучшилась при местной терапии. В другом недавнем исследовании десять взрослых пациентов получали профилактическое лечение VST, специфичным для CMV, EBV, Adv и Varicella (VZV). Эти VST были созданы с использованием донорских дендритных клеток, которые были инфицированы либо Ad5f35-pp65, либо вакциной варивакс, а затем были объединены и использованы для стимуляции донорских РВМС. Все десять пациентов были защищены от EBV, Adv и VZV. У шести пациентов развилась реактивация ЦМВ, но только одному потребовалась противовирусная терапия. Из этих 10 пациентов у 7 развилась острая или хроническая РТПХ, хотя по сравнению с нелеченной группой в том же учреждении частота РТПХ существенно не отличалась. Таким образом, стало возможным атаковать расширенный набор вирусов с помощью одного продукта VST.