Linfocitos T para la prevención o el tratamiento de infecciones virales posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas (NATS)

Las infecciones virales normalmente están controladas por la inmunidad de las células T y son una causa de morbilidad y mortalidad significativas durante el período de recuperación inmune después del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT). El riesgo de infección se ve afectado por el grado de incompatibilidad de tejidos entre el donante y el receptor y el estado inmunitario del donante, incluido el grado y la duración de la inmunosupresión después del trasplante. La reactivación de virus latentes como el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus del herpes humano 6B (HHV6) son comunes y, a menudo, causan una enfermedad sintomática. Las reactivaciones de los virus poliomavirus BK y JC también son comunes y con frecuencia causan enfermedad renal, incluida cistitis hemorrágica y, con menor frecuencia, enfermedad neurológica (leucoencefalopatía multifocal generalizada). Los virus respiratorios como el adenovirus y la parainfluenza humana también causan infecciones con frecuencia. Los agentes farmacológicos antivirales solo son efectivos contra algunos de estos virus; su uso es costoso y está asociado con toxicidades significativas y la aparición de mutantes resistentes a los fármacos. Dado que el retraso en la recuperación de la respuesta inmunitaria celular específica de virus está claramente asociado con la reactivación viral y la enfermedad en estos pacientes, la inmunoterapia celular para restaurar la inmunidad específica de virus es una opción atractiva que ya se ha utilizado con éxito para combatir varios de estos virus.

Para ampliar la especificidad de las líneas de células T individuales para incluir los tres patógenos virales más comunes de los receptores de células madre, los investigadores reactivaron las células T específicas del CMV y del adenovirus mediante el uso de células mononucleares transducidas con un vector adenoviral recombinante que codifica el antígeno pp65 del CMV (Ad5f35CMVpp65). . Las estimulaciones posteriores con EBV-LCL transducidas con el mismo vector reactivaron las células T específicas de EBV y mantuvieron la expansión del adenovirus activado y las células T específicas de CMV. Este método produjo de forma fiable células T con función citotóxica específica para los tres virus, que los investigadores infundieron en 14 receptores de células madre en un estudio de profilaxis de Fase I. Los investigadores observaron la recuperación de la inmunidad a CMV y EBV en todos los pacientes, pero solo se observó un aumento en las células T específicas de adenovirus en pacientes que tenían evidencia de infección por adenovirus antes de la infusión. Un estudio de seguimiento en el que se incrementó la frecuencia de células T específicas de adenovirus en las células T infundidas produjo resultados similares, destacando así la importancia del antígeno endógeno para promover la expansión de las células T infundidas in vivo. Sin embargo, todos los pacientes en ambos ensayos clínicos con infección o reactivación por CMV, adenovirus o EBV antes de la infusión pudieron eliminar la infección, incluido un paciente con neumonía adenoviral grave que requirió soporte ventilatorio. Por lo tanto, las células T que reconocen múltiples antígenos pueden producir efectos clínicamente relevantes contra los tres virus.

Estudios recientes han ampliado el número de virus objetivo e incluyeron HHV6B, virus BK y virus Varicella-zoster (VZV). En un estudio reciente, 11 pacientes fueron tratados con VST dirigidos a 5 virus (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) que se generaron utilizando un protocolo rápido con péptidos superpuestos que abarcan 12 proteínas virales. La infusión de VST dio como resultado una tasa de respuesta antiviral del 94 % en estos pacientes (respuestas completas o parciales frente a CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Dos de los pacientes que recibieron VST de virus 5 desarrollaron microangiopatía asociada al trasplante, que se consideró secundaria al HSCT y no relacionada con la infusión de VST. Uno de estos pacientes desarrolló EICH cutánea de grado II, que mejoró con la terapia tópica. En otro estudio reciente, diez pacientes adultos recibieron tratamiento profiláctico con VST específico para CMV, EBV, Adv y varicela (VZV). Estos VST se generaron utilizando células dendríticas derivadas de donantes que se infectaron con Ad5f35-pp65 o con la vacuna varivax, y luego se agruparon y usaron para estimular las PBMC de donantes. Los diez pacientes estaban protegidos contra EBV, Adv y VZV. Seis pacientes desarrollaron reactivación del CMV, pero solo uno requirió terapia antiviral. De estos 10 pacientes, 7 desarrollaron EICH aguda o crónica, aunque en comparación con un grupo no tratado en la misma institución, la tasa de EICH no difirió significativamente. Por lo tanto, ha sido posible apuntar a un panel extendido de virus con un solo producto VST.