造血幹細胞移植後のウイルス感染の予防または治療のための T リンパ球 (NATS)

ウイルス感染は通常、T 細胞免疫によって制御され、造血幹細胞移植 (HSCT) 後の免疫回復期間中の重大な罹患率と死亡率の原因となります。 感染のリスクは、ドナーとレシピエントの間の組織の不一致の程度、および移植後の免疫抑制の程度と長さを含むドナーの免疫状態によって影響を受けます。 サイトメガロ ウイルス (CMV)、エプスタイン-バー ウイルス (EBV)、およびヒト ヘルペス ウイルス 6B (HHV6) などの潜伏ウイルスの再活性化は一般的であり、しばしば症候性疾患を引き起こします。 ポリオーマウイルス BK ウイルスおよび JC ウイルスの再活性化も一般的であり、出血性膀胱炎やあまり一般的ではない神経疾患 (広汎性多巣性白質脳症) などの腎疾患を頻繁に引き起こします。アデノウイルスやヒトパラインフルエンザなどの呼吸器系ウイルスも感染を引き起こすことがよくあります。 抗ウイルス薬理学的薬剤は、これらのウイルスの一部に対してのみ有効です。それらの使用は費用がかかり、重大な毒性と薬剤耐性突然変異体の成長に関連しています。 ウイルス特異的細胞性免疫応答の回復の遅延は、これらの患者のウイルス再活性化および疾患と明確に関連しているため、ウイルス特異的免疫を回復するための細胞免疫療法は、これらのウイルスのいくつかを標的とするためにすでに成功裏に使用されている魅力的なオプションです。

単一の T 細胞株の特異性を広げて、幹細胞レシピエントの 3 つの最も一般的なウイルス病原体を含めるために、研究者は、CMV 抗原 pp65 (Ad5f35CMVpp65) をコードする組換えアデノウイルスベクターで形質導入された単核細胞を使用して、CMV およびアデノウイルス特異的 T 細胞を再活性化しました。 . 同じベクターで形質導入された EBV-LCL によるその後の刺激により、EBV 特異的 T 細胞が再活性化され、活性化されたアデノウイルスと CMV 特異的 T 細胞の増殖が維持されました。 この方法により、3 つのウイルスすべてに特異的な細胞傷害機能を持つ T 細胞が確実に生成され、研究者はこれを第 I 相予防研究で 14 人の幹細胞レシピエントに注入しました。 研究者らは、すべての患者で CMV および EBV に対する免疫の回復を観察しましたが、アデノウイルス特異的 T 細胞の増加は、注入前にアデノウイルス感染の証拠があった患者でのみ見られました。 注入されたT細胞でアデノウイルス特異的T細胞の頻度が増加した追跡調査でも同様の結果が得られ、注入されたT細胞のin vivoでの拡大を促進するための内因性抗原の重要性が強調されました。 それにもかかわらず、注入前のCMV、アデノウイルスまたはEBV感染または再活性化を伴う両方の臨床試験のすべての患者は、換気補助を必要とする重度のアデノウイルス肺炎の1人の患者を含め、感染を取り除くことができました。 したがって、複数の抗原を認識する T 細胞は、3 つのウイルスすべてに対して臨床的に関連する効果を生み出すことができます。

最近の研究では、HHV6B、BK ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV) など、対象となるウイルスの数が増えています。 最近の研究では、11 人の患者が 5 ウイルス (CMV、EBV、Adv、HHV6B、BKV) をターゲットとする VST で治療されました。VST は、12 のウイルスタンパク質を含むペプチドが重複する迅速なプロトコルを使用して生成されました。 VST 注入は、これらの患者で 94% の抗ウイルス応答率をもたらしました (CMV=3/3、EBV=5/5、Adv=1/1、HHV6B=2/2、BKV=6/7 に対する完全または部分応答)。 5 ウイルス VST を受けた患者のうち 2 人は移植関連微小血管障害を発症しましたが、これは HSCT に続発し、VST 注入とは無関係であると見なされました。 これらの患者の 1 人は、局所療法で改善したグレード II の皮膚 GVHD を発症しました。 別の最近の研究では、10 人の成人患者が、CMV、EBV、Adv、および水痘 (VZV) に特異的な VST で予防的に治療されました。 これらの VST は、Ad5f35-pp65 または varivax ワクチンのいずれかに感染したドナー由来の樹状細胞を使用して生成され、プールされてドナー PBMC を刺激するために使用されました。 10 人の患者全員が EBV、Adv、および VZV から保護されました。 6 人の患者が CMV の再活性化を発症しましたが、抗ウイルス療法が必要だったのは 1 人だけでした。 これらの 10 人の患者のうち、7 人が急性または慢性の GVHD を発症しましたが、同じ施設で治療を受けていないグループと比較して、GVHD の発生率に有意差はありませんでした。 したがって、単一の VST 製品でウイルスの拡張パネルをターゲットにすることが可能です。