Гипоксия-индуцируемые CAR-T-клетки, нацеленные на AXL и CD73, для лечения распространенного рака желудка

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет, мужчины или женщины.
2. Клинически диагностирован неоперабельный рак желудка IV стадии, который прогрессировал на стандартной терапии или пациенты не переносят стандартную терапию, либо пациенты, добровольно отказавшиеся от стандартной терапии.
3. Пациенты должны предоставить образцы опухолевой ткани с подтвержденной положительной экспрессией AXL и CD73 методом иммуногистохимического окрашивания в центральной лаборатории: процент положительных клеток AXL ≥50% с интенсивностью окрашивания ≥++, и процент положительных клеток CD73 ≥30% с интенсивностью окрашивания ≥+.
4. Оценка по шкале ECOG (Performance Status) ≤ 1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
6. Наличие по крайней мере одного измеримого очага поражения (≥ 1 см).
7. Прошло более 4 недель с момента последнего неудачного лечения, и любые токсические эффекты от предыдущих методов лечения должны были восстановиться до степени ≤ 1.
8. Адекватная функция органов и резерв костного мозга, определяемые следующими лабораторными показателями в определенный период до включения:

1. Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л. 2. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/л. 3. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 10^9/л. 4. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л. 5. Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН).

6. Сывороточная амилаза и липаза ≤ 1,0 × ВГН. 7. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН. 8. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).

9. Протромбиновое время (ПВ) или Международное нормализованное отношение (МНО), и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 × ВГН. (Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию варфарином или гепарином, могут быть включены, если не предполагается наличие основной патологии по этим параметрам, но требуют тщательного мониторинга с проведением анализов не реже одного раза в неделю до стабилизации МНО).

9. Адекватная сердечная и легочная функция. 10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Все участники должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение периода лечения и в течение 1 года после него.

11. Добровольное подписание письменной формы информированного согласия, хорошая приверженность лечению и готовность к сотрудничеству в ходе наблюдения.

Критерии исключения:

1. Активное, известное или с высокой вероятностью подозреваемое аутоиммунное заболевание.
2. Пациенты с метастазами в головном мозге, у которых имеются активные симптомы со стороны центральной нервной системы. (Примечание: Пациенты с метастазами в головном мозге, завершившие лучевую терапию как минимум за 3 месяца до включения и не имеющие симптомов со стороны ЦНС, могут быть включены).
3. Активная, неконтролируемая системная инфекция.
4. Получение высоких доз кортикостероидов (>10 мг/день метилпреднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов) или другой иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до включения.
5. В анамнезе тяжелая аллергическая реакция на другие моноклональные антитела.
6. Непереносимость или аллергия на исследуемый препарат.
7. В анамнезе интерстициальное заболевание легких.

8. Признаки недостаточности органов:

   • Сердечная: Сердечная недостаточность III или IV класса (по NYHA или другим применимым критериям).
   • Печеночная: Функция печени класса C по шкале Чайлд-Пью.
   • Почечная: Почечная недостаточность или стадия уремии.
   • Легочная: Симптомы тяжелой дыхательной недостаточности.
   • Неврологическая: Нарушение сознания.
9. Активный гепатит B (HBsAg положительный с определяемой ДНК HBV), активный гепатит C (РНК HCV положительный) или положительный антитела к ВИЧ.
10. В анамнезе трансплантация органов.
11. Активное желудочно-кишечное кровотечение или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение последнего месяца.
12. В анамнезе злоупотребление наркотиками или психологические/психиатрические расстройства, которые могут повлиять на приверженность исследованию.
13. Любое нестабильное состояние или ситуация, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или его приверженность в исследовании.
14. Дисфункция щитовидной железы.
15. Предыдущее лечение любой формой адоптивной Т-клеточной терапии.
16. В настоящее время получает антикоагулянтную или антиагрегантную терапию.
17. Обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 4 недель до включения.
18. В анамнезе другие злокачественные опухоли в течение последних 3 лет.
19. По мнению исследователя, пациент не подходит для клеточной терапии.