Тандутиниб плюс бевацизумаб для лечения рецидивирующих опухолей головного мозга

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты с гистологически доказанной внутричерепной злокачественной глиомой будут иметь право на этот протокол.

Злокачественная глиома включает мультиформную глиобластому (GBM), глиосаркому, анапластическую астроцитому (AA), анапластическую олигодендроглиому (AO), анапластическую смешанную олигоастроцитому (AMO) или злокачественную астроцитому NOS (не указано иное).

• У пациентов должны быть доказательства прогрессирования опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ).

Это сканирование должно быть выполнено в течение 14 дней до регистрации и на фиксированной дозе стероидов не менее 5 дней.

Если доза стероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ.

Тот же тип сканирования, т.е. МРТ или КТ должны использоваться в течение всего периода лечения по протоколу для измерения опухоли.

• Пациенты, перенесшие недавнюю резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие, если выполняются все следующие условия:
• Они оправились от последствий операции.
• Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей опухоли не является обязательным условием включения в исследование.

Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания после операции следует провести КТ/МРТ:

• не позднее 96 часов в ближайшем послеоперационном периоде или
• минимум через 4 недели после операции и
• в течение 14 дней после регистрации и

• на дозировке стероида, которая была стабильной в течение по крайней мере 5 дней.

  • Если 96-часовое сканирование прошло более чем за 21 день до регистрации, сканирование необходимо повторить.

Если доза стероидов увеличивается в период между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ при стабильной дозе стероидов в течение как минимум 5 дней.

• Пациенты должны иметь прогрессирование после лучевой терапии, и должен быть интервал больше или равный 4 неделям от завершения лучевой терапии до включения в исследование.
• Все пациенты или их ранее назначенная постоянная доверенность (DPA) (если лечащий врач считает пациента больным или сомнительно больным таким образом, что способность пациента дать информированное согласие является сомнительной) должны подписать информированное информированное согласие. согласие, указывающее, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования.
• Пациенты должны быть старше или равны 18 годам и с ожидаемой продолжительностью жизни более 8 недель.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского выше или равный 60.
• Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии: 2 недели от любого исследуемого агента, 4 недели от предшествующей цитотоксической терапии, две недели от винкристина, 6 недель от нитрозомочевины, 3 недели от введения прокарбазина и 1 неделя от нецитотоксических агентов. , например, интерферон, тамоксифен, талидомид, цис-ретиноевая кислота и др. (радиосенсибилизатор не в счет). Любые вопросы, связанные с определением нецитотоксических агентов, следует направлять председателю исследования.
• У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга (лейкоциты больше или равны 3000/мкл, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) больше или равно 1500/мм^3, количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мкл). мм ^ 3 и гемоглобин больше или равен 10 г/дл), адекватная функция печени (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и билирубин менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ULN)) и адекватная функция почек (креатинин меньше чем 1,5 мг/дл и/или клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин) до начала терапии.

Натрий, кальций, калий, хлорид и магний в сыворотке должны быть в пределах нормы.

Эти тесты должны быть выполнены в течение 14 дней до регистрации. Приемлемый уровень гемоглобина может быть достигнут путем переливания крови.

• У пациентов не должно быть серьезных соматических заболеваний, которые, по мнению исследователя, не поддаются адекватному контролю с помощью соответствующей терапии или могут поставить под угрозу способность пациентов переносить эту терапию.
• Это исследование было разработано для включения женщин и представителей меньшинств, но не предназначалось для измерения различий в эффектах вмешательства. Мужчины и женщины будут приняты на работу независимо от пола. Никакое исключение из этого исследования не будет основано на расе. Меньшинства будут активно привлекаться к участию.
• Клиренс креатинина или расчетный клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин.
• Пациенты должны практиковать адекватную контрацепцию.
• КТ головы без контраста (для исключения значительного острого кровотечения) в течение 7 дней до начала лечения.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях должна быть выполнена в течение 2 недель после включения в исследование с корригированным интервалом QT (QTc) менее 460 мс.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые, по мнению лечащего врача, имеют серьезные активные сердечные, печеночные, почечные или психические заболевания, не подходят.
• Не допускается одновременное использование других стандартных химиотерапевтических средств или исследовательских агентов.
• Пациенты со злокачественным новообразованием, которое требовало лечения в течение последних 12 месяцев и/или ожидается, что потребуется лечение в течение следующих 12 месяцев (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ в шейке матки).
• Пациенты с активной инфекцией.
• Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие женщины. Фертильные мужчины и женщины должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции во время исследуемой терапии и в течение не менее 6 месяцев после завершения терапии тандутинибом и бевацизумабом.
• Пациенты с любым заболеванием, скрывающим токсичность (т. васкулиты, синдромы врожденной гиперкоагуляции, неконтролируемая первичная гипертензия, идиопатическая тромбоцитопения).
• Доказательства значительного недавнего кровоизлияния на обязательной КТ (определяется как 1 см или более острой крови) головного мозга в течение 7 дней после поступления пациента со следующими исключениями: разрешение геморрагических изменений, связанных с хирургическим вмешательством, и / или наличие точечных кровоизлияний в опухоль.
• Одновременный прием антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов (включая аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)).
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Протеинурия при скрининге, о чем свидетельствуют:
• Соотношение белок мочи: креатинин (UPC) больше или равно 1,0 при скрининге ИЛИ
• Тест-полоска для мочи на протеинурию выше или равную 2+ (пациенты, у которых в исходном анализе мочи с тест-полоской обнаружена протеинурия выше или равная 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать менее или равное 1 г белка за 24 часа) иметь право на участие).
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 6 мес.
• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до терапии в 1-й день.
• Предвидение необходимости серьезных хирургических вмешательств в ходе исследования
• Core биопсия в течение 7 дней до терапии D1
• Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) или транзиторной ишемической атаки в течение 6 мес.
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление выше 160 и/или диастолическое артериальное давление выше 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов)
• Любой предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 мес.
• Застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Нестабильная стенокардия
• Симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Невозможность принимать пероральные препараты
• Известные желудочно-кишечные заболевания или хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте в анамнезе, которые могут повлиять на всасывание перорально принимаемых лекарств.
• Продолжающаяся рвота
• Активное сердечное заболевание, определяемое по:
• Значительное сердечное событие (включая симптоматическую сердечную недостаточность или признаки сердечной ишемии в течение 3 месяцев после первой дозы или наличие любого сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии.
• Клинически значимая аритмия (мультифокальная экстрасистолия желудочков [PVC], бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия, брадикардия), которая является симптоматической или требует лечения (Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 3) или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия.
• Предыдущая история удлинения интервала QTc с другими лекарствами.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT
• QTc с коррекцией Базетта, которая не поддается измерению или больше или равна 460 мс на скрининговой ЭКГ. Если у пациента на скрининговой ЭКГ QTc больше или равен 460 мс, вторую скрининговую ЭКГ можно повторить с интервалом не менее 24 часов. Среднее значение интервала QTc по 2 скрининговым ЭКГ должно быть менее 460 мс, чтобы пациент соответствовал критериям участия в исследовании. Если таким образом пациент удовлетворяет требованиям приемлемости, «исходный» интервал QTc для этого пациента будет представлять собой среднее значение трех ЭКГ (скрининг 1, скрининг 2 и до 1 первой дозы).
• В анамнезе фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 45 % по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) у пациентов, ранее получавших антрациклиновую терапию (общая доза более 450 мг/м^2 или значительная сердечно-сосудистое заболевание или облучение грудной клетки, как определено исследователем.
• Сердечная аритмия достаточно серьезная, чтобы потребовать лечения (т. лекарственные препараты, приобретенный иммунодефицит (AID)), стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность и/или фракция сердечного выброса менее 45 процентов.
• Предшествующее серьезное сердечное заболевание, определяемое как предшествующее коронарное шунтирование, ангиопластика или перенесенный инфаркт миокарда, за исключением случаев, когда недавнее обследование сердца (в течение последних 3 месяцев) показало отсутствие значимого заболевания коронарной артерии (т. е. отрицательный стресс-тест) и отсутствие дисфункции стенки миокарда.
• Одновременное применение других стандартных химиотерапевтических или исследуемых агентов или вазоконстрикторов для лечения мигрени (эрготамин, золмитриптан, суматриптан) из-за возможности обострения коронарной вазоконстрикции.
• Известное или предполагаемое первичное мышечное или нервно-мышечное заболевание (например, мышечная дистрофия, миастения). Это не включает стероидную миопатию.
• Предварительное лечение бевацизумабом не допускается.
• Одновременный прием других препаратов, потенциально удлиняющих интервал QTc.