Tandutinib plus Bevacizumab om terugkerende hersentumoren te behandelen

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten met histologisch bewezen intracraniaal maligne glioom komen in aanmerking voor dit protocol.

Kwaadaardig glioom omvat glioblastoom multiforme (GBM), gliosarcoom, anaplastisch astrocytoom (AA), anaplastisch oligodendroglioom (AO), anaplastisch gemengd oligoastrocytoom (AMO) of kwaadaardig astrocytoom NNO (niet anders gespecificeerd).

• Patiënten moeten bewijs hebben voor tumorprogressie door middel van magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) scan.

Deze scan dient binnen 14 dagen voorafgaand aan de aanmelding te worden uitgevoerd en minimaal 5 dagen met een vaste dosis steroïden.

Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie is een nieuwe baseline MRI/CT vereist.

Hetzelfde type scan, d.w.z. MRI of CT moet worden gebruikt gedurende de gehele protocolbehandeling voor tumormeting.

• Patiënten die een recente resectie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Ze zijn hersteld van de gevolgen van een operatie.
• Restziekte na resectie van recidiverende tumor is niet verplicht om in aanmerking te komen voor de studie.

Om de omvang van de resterende ziekte postoperatief zo ​​goed mogelijk te beoordelen, moet een CT/MRI worden uitgevoerd:

• uiterlijk 96 uur in de onmiddellijke postoperatieve periode of
• ten minste 4 weken na de operatie, en
• binnen 14 dagen na aanmelding, en

• op een steroïdendosering die gedurende ten minste 5 dagen stabiel is geweest.

  • Als de scan van 96 uur meer dan 21 dagen voor de registratie ligt, moet de scan worden herhaald.

Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe baseline MRI/CT vereist op een stabiele dosis steroïden gedurende ten minste 5 dagen.

• Patiënten moeten progressie hebben gemaakt na bestralingstherapie en er moet een interval van meer dan of gelijk aan 4 weken zijn vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot deelname aan het onderzoek.
• Alle patiënten of hun eerder aangewezen duurzame volmacht (DPA) (indien de behandelend arts oordeelt dat de patiënt zodanig beperkt of twijfelachtig beperkt is dat het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven twijfelachtig is) moeten een geïnformeerde toestemming waarmee wordt aangegeven dat zij op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van dit onderzoek.
• Patiënten moeten ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar en een levensverwachting van meer dan 8 weken hebben.
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus hebben van meer dan of gelijk aan 60.
• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere therapie: 2 weken na elk onderzoeksmiddel, 4 weken na eerdere cytotoxische therapie, twee weken na vincristine, 6 weken na nitrosourea, 3 weken na toediening van procarbazine en 1 week voor niet-cytotoxische middelen , bijv. interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoïnezuur, etc. (radiosensitizer telt niet mee). Alle vragen met betrekking tot de definitie van niet-cytotoxische middelen moeten worden gericht aan de studievoorzitter.
• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben (witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 3.000/microl, absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mm^3, aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/ mm^3, en hemoglobine groter dan of gelijk aan 10 gm/dl), adequate leverfunctie (serum glutaminezuur oxaloacetic transaminase (SGOT) en bilirubine minder dan 2 keer de bovengrens van normaal (ULN)), en adequate nierfunctie (creatinine minder dan 1,5 mg/dL en/of creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 cc/min) voordat met de therapie wordt begonnen.

Serumnatrium, calcium, kalium, chloride en magnesium moeten binnen normale grenzen zijn.

Deze testen moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving worden uitgevoerd. Geschiktheidsniveau voor hemoglobine kan worden bereikt door transfusie.

• Patiënten mogen geen significante medische aandoeningen hebben die, naar de mening van de onderzoeker, niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met de juiste therapie of die het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen in gevaar zouden brengen
• Deze studie was opgezet om vrouwen en minderheden op te nemen, maar was niet ontworpen om verschillen in interventie-effecten te meten. Mannen en vrouwen zullen worden aangeworven zonder voorkeur voor geslacht. Er is geen uitsluiting van deze studie op basis van ras. Minderheden zullen actief worden geworven om deel te nemen.
• Creatinineklaring of berekende creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/minuut.
• Patiënten moeten adequate anticonceptie toepassen.
• CT-scan van het hoofd zonder contrastmiddel (om een ​​significante acute bloeding uit te sluiten) binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling.
• Een elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen, uit te voeren binnen 2 weken na deelname aan de proef, met een gecorrigeerd QT-interval (QTc) van minder dan 460 msec.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die volgens de behandelend arts significante actieve hart-, lever-, nier- of psychiatrische aandoeningen hebben, komen niet in aanmerking.
• Geen gelijktijdig gebruik van andere standaard chemotherapeutica of onderzoeksmiddelen.
• Patiënten van wie bekend is dat ze een maligniteit hebben waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 12 maanden en/of die naar verwachting behandeling nodig hebben in de komende 12 maanden (behalve niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ in de cervix).
• Patiënten met een actieve infectie.
• Zwangere (positieve zwangerschapstest) of vrouwen die borstvoeding geven. Vruchtbare mannen en vrouwen moeten overeenkomen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens de studietherapie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling met tandutinib plus bevacizumab.
• Patiënten met een ziekte die de toxiciteit verhult (d.w.z. vasculitis, congenitale hypercoagulabiliteitssyndromen, ongecontroleerde primaire hypertensie, idiopathische trombocytopenie).
• Bewijs van significante recente bloeding op verplichte CT-scan (gedefinieerd als 1 cm of meer acuut bloed) van de hersenen binnen 7 dagen na opbouw van de patiënt, met de volgende uitzonderingen: het oplossen van hemorragische veranderingen gerelateerd aan chirurgie en/of aanwezigheid van puntbloedingen in de tumor.
• Gelijktijdige antistollings- of bloedplaatjesaggregatieremmers (waaronder aspirine, niet-steroïde ontstekingsremmers, cyclo-oxygenase-2 (COX-2)-remmers).
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Proteïnurie bij screening zoals aangetoond door ofwel:
• Urine eiwit:creatinine (UPC) ratio groter dan of gelijk aan 1,0 bij screening OK
• Urine-dipstick voor proteïnurie groter dan of gelijk aan 2+ (patiënten waarvan is vastgesteld dat ze proteïnurie groter dan of gelijk aan 2+ hebben bij urineonderzoek met de dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten minder dan of gelijk aan 1 g eiwit in 24 uur aantonen in aanmerking komen).
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden
• Invasieve procedures als volgt gedefinieerd:
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1-therapie
• Anticiperen op de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek
• Kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan D1-therapie
• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk hoger dan 160 en/of diastolische bloeddruk hoger dan 100 mmHg bij antihypertensiva)
• Elke voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Myocardinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden
• New York Heart Association Graad II of hoger congestief hartfalen
• Ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn
• Instabiele angina pectoris
• Symptomatische perifere vasculaire ziekte
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) groter dan 1,5 keer de bovengrens van normaal
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen
• Bekende gastro-intestinale ziekte of voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie die de absorptie van oraal toegediende medicatie kan verstoren.
• Aanhoudend braken
• Actieve hartziekte zoals gedefinieerd door:
• Significante cardiale gebeurtenis (waaronder symptomatisch hartfalen of bewijs van cardiale ischemie binnen 3 maanden na de eerste dosis of aanwezigheid van een hartaandoening die naar de mening van de onderzoeker het risico op ventriculaire aritmie verhoogt.
• Klinisch significante aritmie (multifocale premature ventriculaire contractie [PVC], bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie, bradycardie) die symptomatisch is of behandeling vereist (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3), of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.
• Voorgeschiedenis van QTc-verlenging met andere medicatie.
• Congenitaal lang QT-syndroom
• QTc met Bazett's correctie die onmeetbaar is, of groter dan of gelijk aan 460 msec op screening-ECG. Als een patiënt een QTc heeft die groter is dan of gelijk is aan 460 msec op het screenings-ECG, kan een tweede scherm-ECG worden herhaald met een tussenpoos van ten minste 24 uur. De gemiddelde QTc van de 2 screening-ECG's moet minder dan 460 msec zijn om de patiënt in aanmerking te laten komen voor het onderzoek. Als de patiënt op deze manier voldoet aan de vereisten om in aanmerking te komen, is de 'baseline' QTc voor deze patiënt het gemiddelde van de 3 ECG's (screen 1, screen 2 en pre-1 eerste dosis).
• Voorgeschiedenis van linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van minder dan 45 procent, zoals gemeten door middel van multi-gated acquisitiescan (MUGA) of door echocardiogram (ECHO) voor patiënten met eerdere anthracycline-therapie (totale dosis hoger dan 450 mg/m^2 of significant hart- en vaatziekten of bestraling van de borst, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
• Een hartritmestoornis die ernstig genoeg is om therapie te vereisen (d.w.z. geneesmiddelen, verworven immuundeficiëntie (AID)), angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen en/of een cardiale ejectiefractie van minder dan 45 procent.
• Eerdere ernstige hartziekte gedefinieerd als eerdere coronaire bypassoperatie, angioplastiek of eerder myocardinfarct, tenzij een recente hartevaluatie (binnen de laatste 3 maanden) geen significante coronaire hartziekte (d.w.z. een negatieve stresstest) en geen disfunctie van de myocardwand aantoonde.
• Gelijktijdig gebruik van andere standaard chemotherapeutica of onderzoeksmiddelen of vasoconstrictoren voor de behandeling van migraine (ergotamine, zolmitriptan, sumatriptan) vanwege de mogelijkheid van exacerbatie van coronaire vasoconstrictie.
• Bekende of vermoede primaire spier- of neuromusculaire ziekte (bijv. spierdystrofie, myasthenia gravis). Steroïde myopathie valt hier niet onder.
• Voorafgaande behandeling met bevacizumab is niet toegestaan.
• Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat ze mogelijk het QTc-interval verlengen.