Tandutinib Plus Bevacizumab til behandling af tilbagevendende hjernetumorer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter med histologisk dokumenteret intrakranielt malignt gliom vil være berettiget til denne protokol.

Malignt gliom omfatter glioblastoma multiforme (GBM), gliosarkom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) eller malignt astrocytom NOS (ikke andet specificeret).

• Patienter skal have bevis for tumorprogression ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning.

Denne scanning skal udføres inden for 14 dage før registrering og på en fast dosis af steroider i mindst 5 dage.

Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen, kræves en ny baseline MR/CT.

Samme type scanning, dvs. MR eller CT skal bruges i hele protokolbehandlingsperioden til tumormåling.

• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser gælder:
• De er kommet sig over virkningerne af operationen.
• Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen.

For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør en CT/MRI udføres:

• senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller
• mindst 4 uger postoperativt, og
• inden for 14 dage efter registrering, og

• på en steroiddosis, der har været stabil i mindst 5 dage.

  • Hvis 96 timers scanningen er mere end 21 dage før registrering, skal scanningen gentages.

Hvis steroiddosis øges mellem billeddiagnostik og registreringsdato, kræves en ny baseline MR/CT på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage.

• Patienter skal have udviklet sig efter strålebehandling og skal have et interval på større end eller lig med 4 uger fra afslutning af strålebehandling til studiestart.
• Alle patienter eller deres tidligere udpegede varige fuldmagt (DPA) (hvis patienten af ​​den behandlende læge vurderes at være svækket eller tvivlsomt svækket på en sådan måde, at patientens evne til at give informeret samtykke er tvivlsom) skal underskrive en informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse.
• Patienter skal være over eller lig med 18 år og med en forventet levetid på mere end 8 uger.
• Patienter skal have en Karnofsky-præstationsstatus på mere end eller lig med 60.
• Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling: 2 uger fra ethvert forsøgsmiddel, 4 uger fra tidligere cytotoksisk behandling, to uger fra vincristin, 6 uger fra nitrosoureas, 3 uger fra procarbazinindgivelse og 1 uge for ikke-cytotoksiske midler. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre osv. (radiosensibilisator tæller ikke med). Eventuelle spørgsmål vedrørende definitionen af ​​ikke-cytotoksiske midler skal rettes til studielederen.
• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 3.000/mikrol, absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mm^3, blodpladetal større end eller lig med 100.000/ mm^3 og hæmoglobin større end eller lig med 10 gm/dl), tilstrækkelig leverfunktion (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og bilirubin mindre end 2 gange øvre normalgrænse (ULN)) og tilstrækkelig nyrefunktion (kreatinin mindre end 1,5 mg/dL og/eller kreatininclearance større end eller lig med 60 cc/min), før behandlingen påbegyndes.

Serumnatrium, calcium, kalium, chlorid og magnesium skal være inden for normale grænser.

Disse tests skal udføres inden for 14 dage før registrering. Berettigelsesniveauet for hæmoglobin kan nås ved transfusion.

• Patienter må ikke have væsentlige medicinske sygdomme, som efter investigators mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patienternes evne til at tolerere denne terapi
• Denne undersøgelse var designet til at inkludere kvinder og minoriteter, men var ikke designet til at måle forskelle i interventionseffekter. Mænd og kvinder vil blive rekrutteret uden præference for køn. Ingen udelukkelse fra denne undersøgelse vil være baseret på race. Minoriteter vil aktivt blive rekrutteret til at deltage.
• Kreatininclearance eller beregnet kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/minut.
• Patienter skal praktisere tilstrækkelig prævention.
• Hoved CT-scanning uden kontrast (for at udelukke betydelig akut blødning) inden for 7 dage før påbegyndelse af behandling.
• Et elektrokardiogram med 12 afledninger (EKG), der skal udføres inden for 2 uger efter forsøgets start med korrigeret QT-interval (QTc) mindre end 460 msek.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, som efter den behandlende læges opfattelse har betydelige aktive hjerte-, lever-, nyre- eller psykiatriske sygdomme er udelukket.
• Ingen samtidig brug af andre standard kemoterapeutika eller undersøgelsesmidler.
• Patienter, der vides at have en malignitet, der har krævet behandling inden for de sidste 12 måneder og/eller forventes at kræve behandling inden for de næste 12 måneder (undtagen ikke-melanom hudkræft eller carcinom in-situ i livmoderhalsen).
• Patienter, der har en aktiv infektion.
• Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende. Fertile mænd og kvinder skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger under studiebehandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​tandutinib plus bevacizumab-behandling.
• Patienter, der har en sygdom, der vil skjule toksicitet (dvs. vaskulitis, medfødte hyperkoaguabilitetssyndromer, ukontrolleret primær hypertension, idiopatisk trombocytopeni).
• Bevis for betydelig nylig blødning på obligatorisk CT-scanning (defineret som 1 cm eller mere akut blod) af hjernen inden for 7 dage efter patienttilkomst med følgende undtagelser: afhjælpning af blødende forandringer relateret til kirurgi og/eller tilstedeværelse af punktformede blødninger i svulst.
• Samtidig anti-koagulation eller anti-blodplade medicin (inklusive aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, cyclooxygenase-2 (COX-2) hæmmere).
• Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Proteinuri ved screening som vist ved enten:
• Urinprotein:kreatinin (UPC)-forhold større end eller lig med 1,0 ved screening ELLER
• Urinpind for proteinuri større end eller lig med 2+ (patienter opdaget at have mere end eller lig med 2+ proteinuri ved målepindsurinanalyse ved baseline bør gennemgå en 24 timers urinopsamling og skal demonstrere mindre end eller lig med 1g protein i 24 timer for at være berettiget).
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder
• Invasive procedurer defineret som følger:
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 behandling
• Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen
• Kernebiopsi inden for 7 dage før D1-behandling
• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk større end 160 og/eller diastolisk blodtryk større end 100 mmHg på antihypertensiv medicin)
• Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder
• New York Heart Association Grade II eller større kongestiv hjertesvigt
• Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Ustabil angina pectoris
• Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati
• Protrombintid (PT)/partiel tromboplastintid (PTT) større end 1,5 gange den øvre normalgrænse
• Patienter med kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Manglende evne til at tage oral medicin
• Kendt gastrointestinal sygdom eller historie med gastrointestinal kirurgi, der kan forstyrre absorptionen af ​​oralt administreret medicin.
• Fortsat opkastning
• Aktiv hjertesygdom som defineret ved:
• Betydelig hjertebegivenhed (inklusive symptomatisk hjertesvigt eller tegn på hjerteiskæmi inden for 3 måneder efter første dosis eller tilstedeværelse af en hvilken som helst hjertesygdom, som efter investigators opfattelse øger risikoen for ventrikulær arytmi.
• Klinisk signifikant arytmi (multifokal for tidlig ventrikulær kontraktion [PVC], bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi, bradykardi), der er symptomatisk eller kræver behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3), eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær tachycard tachycard.
• Tidligere QTc-forlængelse i anamnesen med anden medicin.
• Medfødt langt QT-syndrom
• QTc med Bazetts korrektion, der er umålelig, eller større end eller lig med 460 msek på screening-EKG. Hvis en patient har QTc større end eller lig med 460 msek på screenings-EKG, kan et andet screen-EKG gentages med mindst 24 timers mellemrum. Den gennemsnitlige QTc fra de 2 screenings-EKG'er skal være mindre end 460 msek, for at patienten er kvalificeret til undersøgelsen. Hvis patienten opfylder kvalifikationskravene på denne måde, vil 'baseline' QTc for denne patient være gennemsnittet af de 3 EKG'er (skærm 1, skærm 2 og før 1 første dosis).
• Tidligere historie med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 45 procent målt ved multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ved ekkokardiogram (ECHO) for patienter med tidligere antracyklinbehandling (total dosis større end 450 mg/m^2 eller signifikant kardiovaskulær sygdom eller bestråling af brystet, som bestemt af investigator.
• En hjertearytmi, der er alvorlig nok til at kræve behandling (dvs. medicin, erhvervet immundefekt (AID)), angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt og/eller en hjerteudstødningsfraktion på mindre end 45 procent.
• Tidligere alvorlig hjertesygdom defineret som tidligere koronar bypass-operation, angioplastik eller tidligere myokardieinfarkt, medmindre en nylig hjerteevaluering (inden for de sidste 3 måneder) ikke viste nogen signifikant koronararteriesygdom (dvs. en negativ stresstest) og ingen myokardievægsdysfunktion.
• Samtidig brug af andre standard kemoterapeutika eller undersøgelsesmidler eller vasokonstriktorer til behandling af migræne (ergotamin, zolmitriptan, sumatriptan) på grund af potentialet for forværring af koronar vasokonstriktion.
• Kendt eller mistænkt primær muskel- eller neuromuskulær sygdom (f. muskeldystrofi, myasthenia gravis). Dette inkluderer ikke steroid myopati.
• Forudgående behandling med bevacizumab er ikke tilladt.
• Samtidig brug af andre lægemidler, der har vist sig potentielt at forlænge QTc-intervallet.