Tandutinib más bevacizumab para tratar tumores cerebrales recurrentes

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes con glioma maligno intracraneal comprobado histológicamente serán elegibles para este protocolo.

El glioma maligno incluye glioblastoma multiforme (GBM), gliosarcoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma mixto anaplásico (AMO) o astrocitoma maligno NOS (no especificado).

• Los pacientes deben tener evidencia de progresión del tumor mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC).

Esta exploración debe realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro y con una dosis fija de esteroides durante al menos 5 días.

Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia.

El mismo tipo de escaneo, es decir Se debe usar MRI o CT durante todo el período de tratamiento del protocolo para la medición del tumor.

• Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• Se han recuperado de los efectos de la cirugía.
• La enfermedad residual después de la resección del tumor recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio.

Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una tomografía computarizada/resonancia magnética:

• a más tardar 96 horas en el postoperatorio inmediato o
• al menos 4 semanas después de la operación, y
• dentro de los 14 días posteriores al registro, y

• con una dosis de esteroides que ha sido estable durante al menos 5 días.

  • Si el escaneo de 96 horas es más de 21 días antes del registro, se debe repetir el escaneo.

Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética/TC de referencia con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.

• Los pacientes deben haber progresado después de la radioterapia y deben tener un intervalo mayor o igual a 4 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio.
• Todos los pacientes o sus poderes notariales duraderos (DPA) previamente designados (si el médico tratante considera que el paciente tiene una discapacidad o una discapacidad cuestionable de tal manera que la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado es cuestionable) deben firmar un consentimiento indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio.
• Los pacientes deben ser mayores o iguales a 18 años, y con una expectativa de vida mayor a 8 semanas.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa: 2 semanas con cualquier agente en investigación, 4 semanas con la terapia citotóxica previa, dos semanas con vincristina, 6 semanas con nitrosoureas, 3 semanas con la administración de procarbazina y 1 semana con agentes no citotóxicos , por ejemplo, interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico, etc. (el radiosensibilizador no cuenta). Cualquier pregunta relacionada con la definición de agentes no citotóxicos debe dirigirse al presidente del estudio.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3000/microl, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1500/mm^3, recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/ mm ^ 3 y hemoglobina mayor o igual a 10 gm / dl), función hepática adecuada (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y bilirrubina inferior a 2 veces el límite superior normal (LSN)) y función renal adecuada (creatinina menos superior a 1,5 mg/dl y/o aclaramiento de creatinina superior o igual a 60 cc/min) antes de iniciar el tratamiento.

El sodio, calcio, potasio, cloruro y magnesio séricos deben estar dentro de los límites normales.

Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El nivel de elegibilidad para la hemoglobina se puede alcanzar por transfusión.

• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad médica significativa que, en opinión del investigador, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o que comprometa la capacidad de los pacientes para tolerar esta terapia.
• Este estudio fue diseñado para incluir mujeres y minorías, pero no fue diseñado para medir las diferencias de los efectos de la intervención. Se reclutarán hombres y mujeres sin preferencia de género. Ninguna exclusión a este estudio se basará en la raza. Se reclutará activamente a las minorías para que participen.
• Depuración de creatinina o depuración de creatinina calculada mayor o igual a 60 ml/minuto.
• Los pacientes deben practicar métodos anticonceptivos adecuados.
• Tomografía computarizada de la cabeza sin contraste (para descartar una hemorragia aguda significativa) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento.
• Un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que se realizará dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al ensayo con un intervalo QT corregido (QTc) inferior a 460 mseg.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes que, a juicio del médico tratante, tengan enfermedades cardíacas, hepáticas, renales o psiquiátricas activas significativas no son elegibles.
• Sin uso concurrente de otros agentes quimioterapéuticos o de investigación estándar.
• Pacientes que se sabe que tienen una neoplasia maligna que ha requerido tratamiento en los últimos 12 meses y/o se espera que requiera tratamiento en los próximos 12 meses (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ en el cuello uterino).
• Pacientes que tienen una infección activa.
• Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o lactantes. Los hombres y mujeres fértiles deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia del estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia con tandutinib más bevacizumab.
• Pacientes que tienen alguna enfermedad que oscurecerá la toxicidad (es decir, vasculitis, síndromes de hipercoagulabilidad congénita, hipertensión primaria no controlada, trombocitopenia idiopática).
• Evidencia de hemorragia reciente significativa en una tomografía computarizada obligatoria (definida como 1 cm o más de sangre aguda) del cerebro dentro de los 7 días posteriores a la incorporación del paciente con las siguientes excepciones: resolución de cambios hemorrágicos relacionados con la cirugía y/o presencia de hemorragias punteadas en el tumor.
• Medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios concurrentes (incluyendo aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ciclooxigenasa -2 (COX-2)).
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Proteinuria en la selección demostrada por:
• Proporción de proteína en orina:creatinina (UPC) mayor o igual a 1.0 en la selección O
• Tira reactiva de orina para proteinuria mayor o igual a 2+ (los pacientes que tienen proteinuria mayor o igual a 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar menos de o igual a 1 g de proteína en 24 horas Ser elegible).
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses
• Procedimientos invasivos definidos como sigue:
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del Día 1
• Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
• Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia D1
• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica superior a 160 y/o presión arterial diastólica superior a 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos)
• Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association
• Arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Angina de pecho inestable
• Enfermedad vascular periférica sintomática
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Incapacidad para tomar medicamentos orales.
• Enfermedad gastrointestinal conocida o antecedentes de cirugía gastrointestinal que podría interferir con la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• vómitos continuos
• Enfermedad cardiaca activa definida por:
• Evento cardíaco significativo (que incluye insuficiencia cardíaca sintomática o evidencia de isquemia cardíaca dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis o presencia de cualquier enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular.
• Arritmia clínicamente significativa (contracción ventricular prematura [PVC] multifocal, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular, bradicardia) que es sintomática o requiere tratamiento (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 3), o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
• Antecedentes previos de prolongación del intervalo QTc con otros medicamentos.
• Síndrome de QT largo congénito
• QTc con corrección de Bazett que no es medible, o mayor o igual a 460 ms en el ECG de detección. Si un paciente tiene un QTc mayor o igual a 460 ms en el ECG de detección, se puede repetir un segundo ECG de detección con al menos 24 horas de diferencia. El QTc promedio de los 2 ECG de detección debe ser inferior a 460 mseg para que el paciente sea elegible para el estudio. Si el paciente cumple con los requisitos de elegibilidad de esta manera, el QTc 'de referencia' para este paciente será el promedio de los 3 ECG (pantalla 1, pantalla 2 y antes de la primera dosis).
• Historia previa de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45 por ciento, medida por exploración de adquisición multigated (MUGA) o por ecocardiograma (ECHO) para pacientes con tratamiento previo con antraciclinas (dosis total superior a 450 mg/m^2 o enfermedad cardiovascular o irradiación torácica, según lo determine el investigador.
• Una arritmia cardíaca lo suficientemente grave como para requerir tratamiento (es decir, drogas, inmunodeficiencia adquirida (AID)), angina, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática y/o una fracción de eyección cardíaca inferior al 45 por ciento.
• Enfermedad cardíaca grave previa definida como cirugía de derivación coronaria previa, angioplastia o infarto de miocardio previo, a menos que una evaluación cardíaca reciente (dentro de los últimos 3 meses) no haya demostrado una enfermedad arterial coronaria significativa (es decir, una prueba de esfuerzo negativa) ni disfunción de la pared miocárdica.
• Uso concurrente de otros quimioterapéuticos estándar o agentes de investigación o vasoconstrictores para el tratamiento de la migraña (ergotamina, zolmitriptán, sumatriptán) debido al potencial de exacerbación de la vasoconstricción coronaria.
• Enfermedad muscular o neuromuscular primaria conocida o sospechada (p. distrofia muscular, miastenia gravis). Esto no incluye la miopatía por esteroides.
• No se permite el tratamiento previo con bevacizumab.
• Uso concurrente de otros medicamentos que han demostrado prolongar potencialmente el intervalo QTc.