Tandutinib Plus Bevacizumab per il trattamento dei tumori cerebrali ricorrenti

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti con glioma maligno intracranico istologicamente provato saranno idonei per questo protocollo.

Il glioma maligno comprende il glioblastoma multiforme (GBM), il gliosarcoma, l'astrocitoma anaplastico (AA), l'oligodendroglioma anaplastico (AO), l'oligoastrocitoma misto anaplastico (AMO) o l'astrocitoma maligno NAS (non altrimenti specificato).

• I pazienti devono avere evidenza di progressione del tumore mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC).

Questa scansione deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con una dose fissa di steroidi per almeno 5 giorni.

Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale.

Lo stesso tipo di scansione, ad es. La risonanza magnetica o la TC devono essere utilizzate per tutto il periodo del trattamento protocollare per la misurazione del tumore.

• I pazienti sottoposti a resezione recente di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:
• Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico.
• La malattia residua dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio.

Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua dopo l'intervento, è necessario eseguire una TC/RM:

• entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo postoperatorio o
• almeno 4 settimane dopo l'intervento e
• entro 14 giorni dalla registrazione, e

• con un dosaggio di steroidi stabile da almeno 5 giorni.

  • Se la scansione di 96 ore è più di 21 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta.

Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale con un dosaggio di steroidi stabile per almeno 5 giorni.

• I pazienti devono essere progrediti dopo la radioterapia e devono avere un intervallo maggiore o uguale a 4 settimane dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio.
• Tutti i pazienti o la loro procura permanente (DPA) designata in precedenza (se il paziente è ritenuto dal medico curante compromesso o discutibilmente compromesso in modo tale che la capacità del paziente di dare il consenso informato è discutibile) devono firmare un informato consenso indicando che sono a conoscenza della natura investigativa di questo studio.
• I pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni e un'aspettativa di vita superiore a 8 settimane.
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status maggiore o uguale a 60.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente: 2 settimane da qualsiasi agente sperimentale, 4 settimane da una precedente terapia citotossica, due settimane da vincristina, 6 settimane da nitrosouree, 3 settimane dalla somministrazione di procarbazina e 1 settimana per agenti non citotossici , ad esempio, interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico, ecc. (il radiosensibilizzante non conta). Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate alla Cattedra di studio.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3.000/microl, conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm^3, conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/ mm^3 ed emoglobina maggiore o uguale a 10 gm/dl), funzionalità epatica adeguata (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e bilirubina inferiore a 2 volte il limite superiore della norma (ULN)) e funzionalità renale adeguata (creatinina inferiore superiore a 1,5 mg/dL e/o clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 cc/min) prima di iniziare la terapia.

Il sodio sierico, il calcio, il potassio, il cloruro e il magnesio devono essere nei limiti normali.

Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.

• I pazienti non devono avere malattie mediche significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non possono essere adeguatamente controllate con una terapia appropriata o comprometterebbero la capacità dei pazienti di tollerare questa terapia
• Questo studio è stato progettato per includere donne e minoranze, ma non è stato progettato per misurare le differenze degli effetti dell'intervento. Saranno reclutati uomini e donne senza preferenza di genere. Nessuna esclusione da questo studio sarà basata sulla razza. Le minoranze saranno attivamente reclutate per partecipare.
• Clearance della creatinina o clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 60 ml/minuto.
• I pazienti devono praticare una contraccezione adeguata.
• Scansione TC della testa senza mezzo di contrasto (per escludere un'emorragia acuta significativa) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Un elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni da eseguire entro 2 settimane dall'ingresso nello studio con intervallo QT corretto (QTc) inferiore a 460 msec.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Non sono ammessi i pazienti che, a giudizio del medico curante, presentano significative patologie cardiache, epatiche, renali o psichiatriche attive.
• Nessun uso concomitante di altri chemioterapici standard o agenti investigativi.
• Pazienti noti per avere un tumore maligno che ha richiesto un trattamento negli ultimi 12 mesi e/o si prevede che richieda un trattamento nei prossimi 12 mesi (eccetto cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ nella cervice).
• Pazienti che hanno un'infezione attiva.
• Donne incinte (test di gravidanza positivo) o che allattano. Uomini e donne fertili devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive durante la terapia in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia con tandutinib più bevacizumab.
• Pazienti affetti da qualsiasi malattia che oscuri la tossicità (ad es. vasculite, sindromi congenite da ipercoadiabilità, ipertensione primaria incontrollata, trombocitopenia idiopatica).
• Evidenza di emorragia recente significativa alla TC obbligatoria (definita come 1 cm o più di sangue acuto) del cervello entro 7 giorni dall'arruolamento del paziente con le seguenti eccezioni: risoluzione dei cambiamenti emorragici correlati alla chirurgia e/o presenza di emorragie puntate nel tumore.
• Farmaci anticoagulanti o antipiastrinici concomitanti (inclusi aspirina, antinfiammatori non steroidei, inibitori della cicloossigenasi -2 (COX-2)).
• Ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Proteinuria allo screening come dimostrato da:
• Rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) maggiore o uguale a 1,0 allo screening OR
• Dipstick urinario per proteinuria maggiore o uguale a 2+ (i pazienti con proteinuria maggiore o uguale a 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare un contenuto di proteine ​​inferiore o uguale a 1 g in 24 ore essere eleggibile).
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi
• Procedure invasive definite come segue:
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della terapia del Giorno 1
• Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
• Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima della terapia D1
• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica superiore a 160 e/o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg con farmaci antipertensivi)
• Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association
• Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
• Angina pectoris instabile
• Malattia vascolare periferica sintomatica
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Incapacità di assumere farmaci per via orale
• Malattia gastrointestinale nota o storia di chirurgia gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale.
• Vomito continuo
• Malattia cardiaca attiva come definita da:
• Evento cardiaco significativo (incluso insufficienza cardiaca sintomatica o evidenza di ischemia cardiaca entro 3 mesi dalla prima dose o presenza di qualsiasi malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
• Aritmia clinicamente significativa (contrazione ventricolare prematura multifocale [PVC], bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare, bradicardia) sintomatica o che richiede trattamento (grado 3 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE)) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
• Precedente storia di prolungamento dell'intervallo QTc con altri farmaci.
• Sindrome congenita del QT lungo
• QTc con correzione di Bazett non misurabile o maggiore o uguale a 460 msec all'ECG di screening. Se un paziente ha un QTc maggiore o uguale a 460 msec all'ECG di screening, è possibile ripetere un secondo ECG di screening a distanza di almeno 24 ore. Il QTc medio dei 2 ECG di screening deve essere inferiore a 460 msec affinché il paziente sia idoneo per lo studio. Se il paziente soddisfa i requisiti di idoneità in questo modo, il QTc "basale" per questo paziente sarà la media dei 3 ECG (screen 1, screen 2 e pre-1 prima dose).
• Anamnesi precedente di frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 45% misurata mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o mediante ecocardiogramma (ECHO) per i pazienti con precedente terapia con antracicline (dose totale superiore a 450 mg/m^2 o significativa malattie cardiovascolari o irradiazione del torace, come determinato dallo sperimentatore.
• Un'aritmia cardiaca abbastanza grave da richiedere una terapia (es. farmaci, immunodeficienza acquisita (AID)), angina, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e/o frazione di eiezione cardiaca inferiore al 45%.
• - Precedente grave malattia cardiaca definita come precedente intervento chirurgico di bypass coronarico, angioplastica o precedente infarto del miocardio a meno che una recente valutazione cardiaca (negli ultimi 3 mesi) non abbia dimostrato alcuna significativa malattia coronarica (cioè uno stress test negativo) e nessuna disfunzione della parete miocardica.
• Uso concomitante di altri chemioterapici standard o agenti sperimentali o vasocostrittori per il trattamento dell'emicrania (ergotamina, zolmitriptan, sumatriptan) a causa del potenziale di esacerbazione della vasocostrizione coronarica.
• Malattia muscolare o neuromuscolare primaria nota o sospetta (ad es. distrofia muscolare, miastenia grave). Questo non include la miopatia da steroidi.
• Il precedente trattamento con bevacizumab non è consentito.
• Uso concomitante di altri farmaci che hanno dimostrato di prolungare potenzialmente l'intervallo QTc.