Tandutinib Plus Bevacizumab w leczeniu nawracających guzów mózgu

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie złośliwym glejakiem wewnątrzczaszkowym będą kwalifikować się do tego protokołu.

Złośliwe glejaki obejmują glejaka wielopostaciowego (GBM), glejaka mięsaka, gwiaździaka anaplastycznego (AA), skąpodrzewiaka anaplastycznego (AO), skąpodrzewiakogwiaździaka anaplastycznego mieszanego (AMO) lub gwiaździaka złośliwego BNO (nie określono inaczej).

• Pacjenci muszą mieć dowody na progresję nowotworu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT).

To badanie należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją i na ustalonej dawce sterydów przez co najmniej 5 dni.

Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI/CT.

Ten sam rodzaj skanowania, tj. MRI lub CT należy stosować przez cały okres leczenia protokołem do pomiaru guza.

• Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawrotu lub progresji nowotworu, będą kwalifikować się, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:
• Odzyskali skutki operacji.
• Choroba resztkowa po resekcji nawrotu guza nie jest warunkiem zakwalifikowania do badania.

Aby najlepiej ocenić zakres choroby resztkowej po operacji, należy wykonać tomografię komputerową/rezonans magnetyczny:

• nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub
• co najmniej 4 tygodnie po operacji i
• w ciągu 14 dni od rejestracji, oraz

• na dawce steroidu, która była stabilna przez co najmniej 5 dni.

  • Jeśli skanowanie 96-godzinne przypada na więcej niż 21 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć.

Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe badanie MRI/CT przy stabilnej dawce sterydów przez co najmniej 5 dni.

• Pacjenci muszą mieć progresję po radioterapii i muszą mieć przerwę większą lub równą 4 tygodni od zakończenia radioterapii do włączenia do badania.
• Wszyscy pacjenci lub ich wcześniej wyznaczone trwałe pełnomocnictwo (DPA) (jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​pacjent jest upośledzony lub ma wątpliwą niepełnosprawność w taki sposób, że zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody jest wątpliwa) muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi badawczego charakteru tego badania.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat i przewidywaną długość życia większą niż 8 tygodni.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności wg Karnofsky'ego większy lub równy 60.
• Pacjenci muszą ustąpić po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii: 2 tygodnie od jakiegokolwiek leku badanego, 4 tygodnie od wcześniejszej terapii cytotoksycznej, 2 tygodnie od winkrystyny, 6 tygodni od nitrozomocznika, 3 tygodnie od podania prokarbazyny i 1 tydzień od podania leków niecytotoksycznych , np. interferon, tamoksyfen, talidomid, kwas cis-retinowy itp. (radiosensybilizator się nie liczy). Wszelkie pytania związane z definicją czynników niecytotoksycznych należy kierować do Kierownika Studiów.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego (białe krwinki (WBC) co najmniej 3000/mikrol, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) co najmniej 1500/mm^3, liczba płytek krwi co najmniej 100 000/mikrol mm^3 i stężenie hemoglobiny większe lub równe 10 gm/dl), prawidłową czynność wątroby (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i bilirubina poniżej 2-krotności górnej granicy normy (GGN)) oraz prawidłową czynność nerek (mniej kreatyniny niż 1,5 mg/dl i (lub) klirens kreatyniny większy lub równy 60 cm3/min) przed rozpoczęciem leczenia.

Stężenie sodu, wapnia, potasu, chlorków i magnezu w surowicy musi mieścić się w granicach normy.

Testy te należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją. Poziom kwalifikowalności dla hemoglobiny można osiągnąć przez transfuzję.

• Pacjenci nie mogą cierpieć na żadne poważne choroby medyczne, których zdaniem badacza nie można odpowiednio kontrolować za pomocą odpowiedniej terapii lub które mogłyby zagrozić zdolności pacjentów do tolerowania tej terapii
• Badanie to zostało zaprojektowane z myślą o kobietach i mniejszościach, ale nie miało na celu pomiaru różnic w efektach interwencji. Rekrutowani będą mężczyźni i kobiety bez preferencji płci. Żadne wykluczenie z tego badania nie będzie oparte na rasie. Mniejszości będą aktywnie rekrutowane do udziału.
• Klirens kreatyniny lub obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/minutę.
• Pacjenci muszą stosować odpowiednią antykoncepcję.
• TK głowy bez kontrastu (w celu wykluczenia znacznego ostrego krwotoku) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) do wykonania w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania ze skorygowanym odstępem QT (QTc) mniejszym niż 460 ms.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy w opinii lekarza prowadzącego mają istotne czynne choroby serca, wątroby, nerek lub choroby psychiczne, nie kwalifikują się.
• Zakaz równoczesnego stosowania innych standardowych chemioterapeutyków lub środków badawczych.
• Pacjentki, u których wiadomo, że nowotwór złośliwy wymagał leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy i/lub oczekuje się, że będzie wymagał leczenia w ciągu następnych 12 miesięcy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ w szyjce macicy).
• Pacjenci z aktywną infekcją.
• Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy) lub karmiące. Płodni mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badanej terapii i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia tandutynibem i bewacyzumabem.
• Pacjenci z jakąkolwiek chorobą, która przesłania toksyczność (tj. zapalenie naczyń, wrodzone zespoły nadkrzepliwości, niekontrolowane nadciśnienie pierwotne, małopłytkowość idiopatyczna).
• Stwierdzenie znacznego niedawnego krwotoku na obowiązkowym tomografii komputerowej (zdefiniowanej jako 1 cm lub więcej ostrej krwi) mózgu w ciągu 7 dni od zgromadzenia pacjentów, z następującymi wyjątkami: ustępowanie zmian krwotocznych związanych z zabiegiem chirurgicznym i/lub obecność punkcikowatych krwotoków w guz.
• Jednoczesne leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe (w tym aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2)).
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Białkomocz podczas badania przesiewowego, na co wskazuje:
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) większy lub równy 1,0 w badaniu przesiewowym LUB
• Test paskowy moczu na białkomocz większy lub równy 2+ (pacjenci, u których stwierdzono białkomocz większy lub równy 2+ w badaniu paskowym na początku badania moczu, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać mniej niż lub równo 1 g białka w ciągu 24 godzin kwalifikować się).
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy
• Procedury inwazyjne zdefiniowane w następujący sposób:
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia
• Przewidywanie konieczności wykonania poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania
• Biopsja gruboigłowa w ciągu 7 dni przed terapią D1
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi powyżej 160 i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 100 mmHg po zastosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych)
• Jakakolwiek wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association
• Poważna arytmia serca wymagająca leczenia
• Niestabilna dusznica bolesna
• Objawowa choroba naczyń obwodowych
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) większy niż 1,5-krotność górnej granicy normy
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Niezdolność do przyjmowania leków doustnych
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub operacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, która może zakłócać wchłanianie leków podawanych doustnie.
• Trwające wymioty
• Aktywna choroba serca zdefiniowana przez:
• Poważne zdarzenie sercowe (w tym objawowa niewydolność serca lub objawy niedokrwienia mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki lub obecność jakiejkolwiek choroby serca, która w opinii badacza zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.
• Klinicznie istotna arytmia (wieloogniskowy przedwczesny skurcz komorowy [PVC], bigemina, trigeminia, częstoskurcz komorowy, bradykardia), która jest objawowa lub wymaga leczenia (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) stopnia 3) lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy.
• Wcześniejsza historia wydłużenia odstępu QTc z innymi lekami.
• Wrodzony zespół długiego QT
• QTc z poprawką Bazetta, które jest niemierzalne lub większe lub równe 460 ms w przesiewowym EKG. Jeśli QTc pacjenta jest większe lub równe 460 ms w badaniu przesiewowym EKG, drugie badanie EKG można powtórzyć w odstępie co najmniej 24 godzin. Średni odstęp QTc z 2 badań przesiewowych EKG musi być mniejszy niż 460 ms, aby pacjent mógł zostać zakwalifikowany do badania. Jeśli pacjent spełnia wymagania kwalifikacyjne w ten sposób, „wyjściowy” odstęp QTc dla tego pacjenta będzie średnią z 3 EKG (ekran 1, ekran 2 i przed podaniem pierwszej dawki).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w wywiadzie wynosiła mniej niż 45 procent, mierzona za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) u pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami (całkowita dawka większa niż 450 mg/m2 lub istotna choroba sercowo-naczyniowa lub napromienianie klatki piersiowej, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Arytmia serca na tyle poważna, że ​​wymaga leczenia (tj. leki, nabyty niedobór odporności (AID)), dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca i/lub frakcja wyrzutowa serca mniejsza niż 45%.
• Wcześniejsza poważna choroba serca zdefiniowana jako wcześniejsza operacja pomostowania wieńcowego, angioplastyka lub wcześniejszy zawał mięśnia sercowego, chyba że niedawna ocena kardiologiczna (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) nie wykazała istotnej choroby wieńcowej (tj. negatywny test wysiłkowy) ani dysfunkcji ściany mięśnia sercowego.
• Jednoczesne stosowanie innych standardowych chemioterapeutyków lub środków badawczych lub leków zwężających naczynia krwionośne w leczeniu migreny (ergotaminy, zolmitryptanu, sumatryptanu) ze względu na możliwość zaostrzenia skurczu naczyń wieńcowych.
• Rozpoznana lub podejrzewana pierwotna choroba mięśni lub nerwowo-mięśniowa (np. dystrofia mięśniowa, myasthenia gravis). Nie obejmuje to miopatii steroidowej.
• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem jest niedozwolone.
• Jednoczesne stosowanie innych leków, o których wykazano, że potencjalnie wydłużają odstęp QTc.