Вакцина, сочетающая несколько пептидов класса I и монтанид ISA 51VG с возрастающими дозами антитела к PD-1 ниволумаб или ипилимумаб с ниволумабом для пациентов с резецированной меланомой стадии IIIC/IV

Критерии включения:

• Гистологический диагноз резецированной меланомы стадии IIIC/IV без клинических и рентгенологических признаков заболевания. Все меланомы, независимо от первичного очага заболевания, будут разрешены.
• HLA-A*0201 положительный по результатам дезоксирибонуклеиновой (ДНК) аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР); Ограничение HLA не требуется для когорты 4
• Положительное окрашивание недавно удаленной опухолевой ткани антителами к 1 или более из следующих: черная меланома человека 45 (HMB 45) для gp100, NY-ESO-1 и/или MART-1.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Предшествующая химиотерапия или иммунотерапия (опухолевая вакцина, введение цитокинов или факторов роста для борьбы с раком) должна быть завершена как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата, и все нежелательные явления либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.
• Ранее леченные метастазы в головной мозг или мозговые оболочки должны быть без признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение как минимум 8 недель и без иммуносупрессивных доз системных стероидов (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Предшествующая системная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата. Предшествующая фокальная лучевая терапия завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата. Отсутствие радиофармпрепаратов (стронция, самария) в течение 8 недель до введения исследуемого препарата.
• Иммуносупрессивные дозы системных препаратов, таких как стероиды или абсорбированные топические стероиды (дозы > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента), должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата.
• Завершено лечение нитромочевиной по крайней мере за 6 недель до введения любого исследуемого препарата.
• Предшествующая хирургическая операция, требующая общей анестезии, должна быть завершена как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата. Операция, требующая местной/эпидуральной анестезии, должна быть завершена как минимум за 72 часа до введения исследуемого препарата, и участники должны прийти в себя.
• Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям: лейкоциты ≥ 2000 клеток/мкл, нейтрофилы ≥ 1500 клеток/мкл, тромбоциты ≥ 100 x 10^3/мкл, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, креатинин сыворотки ≤ 2 мг /дл, аспарагиновая трансаминаза (АСТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) без метастазов в печень и ≤ 5 x ВГН с метастазами в печень, аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН без метастазов в печень и ≤ 5 x ВГН с метастазами в печень, билирубин ≤ 2 x ULN (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл).
• Женщины детородного возраста (FOCBP) должны: дать согласие на использование надежной формы контрацепции (например, оральных контрацептивов, внутриматочной спирали, метода двойного барьера презервативов и спермицидов) в течение как минимум 28 дней до первой дозы любого исследуемого препарата, в течение Периода лечения (и лечения/последующего наблюдения в случае приема исследуемого препарата) и в течение не менее 70 дней после последней дозы любого исследуемого препарата; имеют отрицательный результат сывороточного β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) при скрининге.
• Чтобы участники женского пола считались не имеющими детородного потенциала, они должны соответствовать одному или нескольким из следующих критериев: постменопауза в течение как минимум 24 месяцев подряд; хирургически стерильны (т.е. перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию); женщины с нерегулярным менструальным циклом и/или получающие заместительную гормональную терапию должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона в сыворотке > 35 мМЕ/мл.
• Участники мужского пола должны согласиться на использование мужских средств контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы любого исследуемого препарата.
• Должен прочитать, понять и предоставить письменное информированное согласие и разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) после того, как будет полностью объяснен характер исследования.
• Готовы соблюдать график ознакомительных визитов и запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе.

Критерий исключения:

• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела (мАт) в анамнезе.
• Системная гиперчувствительность к Montanide ISA 51 VG или любому компоненту вакцины.
• Злокачественное новообразование, не связанное с меланомой, активное в течение предшествующих 2 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Любое активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе или синдром в анамнезе, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением участников с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Положительные тесты на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV SAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), указывающие на активную или хроническую инфекцию.
• Предыдущая терапия анти-запрограммированной смертью-1 (анти-PD-1), анти-запрограммированной лигандом смерти-1 (анти-PD-L1), анти-запрограммированной смертью-лигандом-2 (анти-PD-L2) или антитело против цитотоксического антигена 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4) (или любое другое антитело, нацеленное на пути костимуляции Т-клеток).
• Сопутствующее заболевание, требующее применения иммунодепрессантов или иммуносупрессивных доз системных или абсорбируемых местных кортикостероидов.
• Сопутствующее заболевание (например, состояние, связанное с диареей), которое, по мнению исследователя, может сделать введение одного из исследуемых препаратов или обоих исследуемых препаратов опасным для участника или затруднить интерпретацию определения токсичности или нежелательных явлений.
• Беременные или кормящие.
• Текущее участие в другом клиническом исследовании, включающем медикаментозное, лучевое или хирургическое лечение, или предшествующее участие в этом исследовании.