Кабозантиниб плюс доцетаксел и преднизолон при распространенном раке предстательной железы

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Должен быть метастатический, прогрессирующий, резистентный к кастрации рак предстательной железы (CRPC). Должны быть рентгенологические признаки заболевания после первичного хирургического лечения или лучевой терапии, которое продолжает прогрессировать рентгенологически или биохимически (повышение уровня ПСА при последовательных измерениях), несмотря на адекватную андроген-депривационную терапию, которая определяется как двусторонняя хирургическая кастрация или продолжение лечения на Агонисты или антагонисты ГнРГ.

Прогресс должен подтверждаться и документироваться любым из следующих параметров:

• Два последовательных повышения уровня ПСА выше исходного уровня с интервалом не менее 1 недели.
• Появление одного или нескольких новых поражений при сканировании костей
• Прогрессирующее заболевание, поддающееся измерению по RECIST 1.1

Использование ингибиторов рецепторов андрогенов не требуется до включения в исследование. Для тех пациентов, которые получают антиандрогенный препарат (флутамид, бикалутамид или нилутамид) в течение как минимум 6 месяцев подряд непосредственно перед включением в исследование и вступают в исследование в связи с повышением уровня ПСА, они должны продемонстрировать продолжающееся повышение уровня ПСА. в течение 4 недель после прекращения приема флутамида и в течение 6 недель после прекращения приема бикалутамида или нилутамида. Требования к прогрессированию заболевания флутамидом, нилутамидом и бикалутамидом применяются только к пациентам, которые принимали эти препараты в течение как минимум предшествующих 6 месяцев.

• Перед началом этого исследования требуется гистопатологическое подтверждение рака простаты в лаборатории патологии Национального института рака (NCI) Национального военно-медицинского центра Уолтера Рида или YALE. Пациенты, чьи образцы патологии больше не доступны, могут быть зачислены, если у пациента клиническое течение согласуется с раком предстательной железы и имеется документация диагноза из сторонней лаборатории патологии. Следует приложить все усилия, чтобы материал был направлен исследовательской группе для использования в коррелятивных исследованиях в тех случаях, когда доступны оригинальные блоки тканей или архивный материал биопсии.
• Пациенты должны иметь метастатическое заболевание, определяемое как минимум одно поражение при сканировании костей или как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как больше больше или равно 20 мм с помощью традиционных методов или больше или равно 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности от 0 до 2 в соответствии с критериями ECOG.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, печени и почек с:

  • Гемоглобин больше или равен 9 граммам на децилитр
  • Лейкоциты больше или равны 3000 на микролитр
  • ANC больше или равно 1500 на микролитр, без поддержки спинномозговой жидкости
  • Тромбоциты больше или равны 100 000 на микролитр
  • АСТ (SGOT) меньше или равно 2,5-кратному верхнему пределу нормы (ВГН)
  • ALT (SGPT) меньше или равен 2,5-кратному верхнему пределу нормы (ULN)
  • Общий билирубин сыворотки меньше или равен верхней границе нормы (ВГН)
  • Сывороточный альбумин больше или равен 2,8 г на децилитр.
  • Уровень фосфора, кальция, магния и калия в сыворотке больше или равен НГН
  • Уровень липазы менее чем в 2,0 раза превышает верхнюю границу нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита.
  • Креатинин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы

ИЛИ

• клиренс креатинина больше или равен 50 мл/мин/1,73 м ^ 2 для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы по данным 24-часовой мочи.

• соотношение белок мочи/креатинин мочи (UPCR) меньше или равно 1

  • Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении кабозантиниба в комбинации с доцетакселом и преднизоном у пациентов в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.
  • Пациент должен быть способен понимать и соблюдать требования протокола и готов дать информированное согласие
  • Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения XL184. Сексуально активные субъекты и их партнерши должны согласиться на использование разрешенных с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если оральные контрацептивы также используются. Все субъекты с репродуктивным потенциалом также должны дать согласие на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Пациенты, включенные в рандомизированную часть исследования, должны были иметь прогрессирование заболевания на фоне приема арбиратерона или энзалутамида.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• У субъекта были доказательства в течение 2 лет после начала исследуемого лечения другого злокачественного новообразования, которое требовало системного лечения.
• Субъект не может глотать таблетки
• У субъекта опухоль прорастает (или есть подозрение на прорастание) в крупный кровеносный сосуд
• Субъект имеет активные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие облучение всего головного мозга или радиохирургию, или субъекты с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие лучевую или хирургическую терапию, которые не имеют симптомов и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения. имеют право. Нейрохирургическая резекция метастазов в головной мозг или биопсия головного мозга разрешены, если они выполнены не менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения. Базовое сканирование мозга не требуется для подтверждения права на участие.
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные варфарину средства, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антитромбоцитарные средства (например, клопидогрель). Разрешены низкие дозы аспирина (менее или равные 81 миллиграмму в день), низкие дозы варфарина (меньше или равные 1 миллиграмму в день) и профилактический низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• У субъекта скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), превышает 500 миллисекунд в течение 28 дней до начала терапии по протоколу. Примечание: если установлено, что начальная продолжительность QTcF превышает 500 мс, необходимо выполнить две дополнительные ЭКГ с промежутком не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF меньше или равно 500 миллисекундам, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
• Пациенты с противопоказаниями к применению стероидов
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Пациент получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель, или нитрозомочевину или митомицин в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональную терапию (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 14 дней или пяти периодов полураспада соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения. за исключением пациентов, ранее получавших абиратерон или кетоконазол. Для пациентов, ранее получавших абиратерон или кетоконазол, они должны прекратить прием препарата в течение 5 периодов полувыведения соединения до первой дозы исследуемого препарата, чтобы участвовать в этом исследовании. Примечание. Субъекты с раком предстательной железы, получающие в настоящее время агонисты ЛГРГ или ГнРГ, должны продолжать принимать эти препараты.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Субъект получил лучевую терапию:

  • в грудную полость или желудочно-кишечный тракт в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • к метастазам в костях или головном мозге в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • в любое другое место(а) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Субъект получил лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или CTCAE ниже или равной степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, включая хирургическое вмешательство, за исключением алопеции и других неклинически значимых НЯ.
• Субъект имеет результаты теста на протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) при скрининге, превышающие или равные 1,3 лабораторной ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Субъект испытал любое из следующего:

  • клинически значимая кровавая рвота или желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • кровохарканье больше или равно 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое АД более 140 миллиметров систолического ртутного столба или более 90 миллиметров диастолического ртутного столба, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение (АД должно контролироваться при скрининге)
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • нестабильная стенокардия
      • клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • инсульт (включая ТИА или другое ишемическое событие)

      • инфаркт миокарда

        • тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: пациенты с венозным фильтром (например, кава-фильтр) не подходят для данного исследования)

  • Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

      • внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
      • активная язвенная болезнь

      • воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит

        • синдром мальабсорбции

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • история свищей брюшной полости
      • перфорация желудочно-кишечного тракта
      • кишечная непроходимость или обструкция выходного отверстия желудка
      • внутрибрюшной абсцесс. Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более 6 месяцев назад.

  • Другие расстройства, связанные с высоким риском образования свищей, в том числе установка зонда ЧЭГ в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии или сопутствующие признаки внутрипросветной опухоли, поражающей трахею и пищевод.

    • Другие клинически значимые расстройства, такие как:

      • активная инфекция, требующая внутривенного лечения в течение 10 дней после начала протокола
      • серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
      • история трансплантации органов
      • одновременный некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата

      • история крупных хирургических вмешательств следующая:

        • Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.
        • Малая операция в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.

Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего с момента операции.

• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми агентами. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты, которым требуется прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, и которые не могут быть переведены на альтернативный препарат.

Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительного продукта. .

• Пациенты с периферической невропатией выше или равной 2 степени на исходном уровне.
• Субъект проходил лечение доцетакселом для лечения метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта было прогрессирование рака предстательной железы в течение 6 циклов предшествующего лечения доцетакселом по поводу заболевания, чувствительного к кастрату.
• Субъект получил химиотерапию по поводу резистентного к кастрации рака предстательной железы.