Cabozantinib plus docetaxel en prednison voor gevorderde prostaatkanker

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Moet gemetastaseerde, progressieve, castratieresistente prostaatkanker (CRPC) hebben. Er moet radiografisch bewijs zijn van ziekte na primaire behandeling met chirurgie of radiotherapie die radiografisch of biochemisch progressie heeft doorgemaakt (stijgende PSA-waarden bij opeenvolgende metingen) ondanks adequate androgeendeprivatietherapie, die wordt gedefinieerd als bilaterale chirurgische castratie of voortgezette behandeling op GnRH-agonisten of -antagonisten.

Progressie moet worden aangetoond en gedocumenteerd aan de hand van een van de volgende parameters:

• Twee opeenvolgende stijgende PSA-waarden, boven de basislijn, met een interval van minimaal 1 week
• Verschijning van een of meer nieuwe laesies op botscan
• Progressieve meetbare ziekte door RECIST 1.1

Het gebruik van androgeenreceptorremmers is niet vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Voor die patiënten die een antiandrogeenmiddel (flutamide, bicalutamide of nilutamide) krijgen gedurende ten minste 6 opeenvolgende maanden onmiddellijk voorafgaand aan deelname aan de studie, en die aan de studie beginnen vanwege een stijging van PSA, moeten ze een aanhoudende stijging van PSA aantonen binnen 4 weken na stoppen met flutamide en binnen 6 weken na stoppen met bicalutamide of nilutamide. De vereisten voor ziekteprogressie van flutamide, nilutamide en bicalutamide zijn alleen van toepassing op patiënten die deze geneesmiddelen ten minste de voorgaande 6 maanden hebben gebruikt.

• Histopathologische bevestiging van prostaatkanker door het Laboratorium voor Pathologie van de Pathologieafdeling van het National Cancer Institute (NCI) van het Walter Reed National Military Medical Center of YALE is vereist voorafgaand aan deelname aan deze studie. Patiënten van wie de pathologiespecimens niet langer beschikbaar zijn, kunnen worden ingeschreven als de patiënt een klinisch beloop heeft dat consistent is met prostaatkanker en beschikbare documentatie van een extern pathologisch laboratorium van de diagnose. Alles moet in het werk worden gesteld om het materiaal door te sturen naar het onderzoeksteam voor gebruik in correlatieve onderzoeken in gevallen waarin originele weefselblokken of archiefbiopsiemateriaal beschikbaar zijn.
• Patiënten moeten een gemetastaseerde ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie op een botscan of ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als groter dan of gelijk aan 20 mm met conventionele technieken of groter dan of gelijk aan 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), of schuifmaten door klinisch onderzoek.
• Patiënten moeten een prestatiestatus hebben van 0 tot 2 volgens de ECOG-criteria.

• Patiënten moeten een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben met:

  • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 gram per deciliter
  • Leukocyten groter dan of gelijk aan 3000 per microliter
  • ANC groter dan of gelijk aan 1500 per microliter, zonder CSF-ondersteuning
  • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 per microliter
  • AST (SGOT) minder dan of gelijk aan 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
  • ALT (SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
  • Totaal serumbilirubine minder dan of gelijk aan de bovengrens van normaal (ULN)
  • Serumalbumine groter dan of gelijk aan 2,8 gram per deciliter
  • Serumfosfor, calcium, magnesium en kalium hoger dan of gelijk aan LLN
  • Lipase minder dan 2,0 keer de bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
  • Creatinine minder dan of gelijk aan 1,5 maal de institutionele bovengrens van normaal

OF

• creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm bij 24-uurs urine.

• urine eiwit/urine creatinine ratio (UPCR) kleiner dan of gelijk aan 1

  • Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van cabozantinib in combinatie met docetaxel en prednison bij patiënten jonger dan 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken
  • De patiënt moet in staat zijn de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en is bereid geïnformeerde toestemming te geven
  • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van XL184. Seksueel actieve proefpersonen en hun vrouwelijke partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs als orale anticonceptiva worden ook gebruikt. Alle reproductieve proefpersonen moeten er ook mee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
  • Patiënten die deelnamen aan het gerandomiseerde deel van de studie moeten ziekteprogressie hebben gehad op arbirateron of enzalutamide.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• De proefpersoon heeft binnen 2 jaar na het begin van de studiebehandeling bewijs gekregen van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was
• De proefpersoon kan geen tabletten slikken
• De patiënt heeft een tumor die een groot bloedvat binnendringt (of er is bezorgdheid voor invasie van).
• De proefpersoon heeft actieve hersenmetastasen of epidurale ziekte Proefpersonen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met volledige hersenbestraling of radiochirurgie of proefpersonen met epidurale ziekte die eerder zijn behandeld met bestraling of chirurgie, die asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben gedurende ten minste 2 weken voordat met de studiebehandeling wordt begonnen komen in aanmerking. Neurochirurgische resectie van hersenmetastasen of hersenbiopsie is toegestaan ​​indien minimaal 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling voltooid. Baseline hersenscans zijn niet vereist om de geschiktheid te bevestigen.
• De patiënt heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of aan warfarine verwante middelen, heparine, trombine of factor Xa-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijvoorbeeld clopidogrel). Lage dosis aspirine (minder dan of gelijk aan 81 milligram per dag), lage dosis warfarine (minder dan of gelijk aan 1 milligram per dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan.
• De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) van meer dan 500 milliseconden binnen 28 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie. Opmerking: als wordt vastgesteld dat de initiële QTcF groter is dan 500 milliseconden, moeten er twee extra ECG's worden gemaakt met een tussenruimte van ten minste 3 minuten. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF kleiner is dan of gelijk is aan 500 milliseconden, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.
• Patiënten met een contra-indicatie voor het gebruik van steroïden
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• De patiënt heeft binnen 3 weken cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokines of antilichamen) of nitrosourea of ​​mitomycine binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling gekregen.
• De proefpersoon heeft vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een eerdere behandeling gekregen met een kleinmoleculige kinaseremmer of een hormonale therapie (inclusief experimentele kinaseremmers of hormonen) binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat langer is. met uitzondering van patiënten die eerder abirateron of ketoconazol hebben gekregen. Voor patiënten die eerder abirateron of ketoconazol kregen, moeten ze de medicatie stoppen binnen 5 halfwaardetijden van de verbinding vóór de eerste dosis van de studiebehandeling om aan deze studie te kunnen deelnemen. Opmerking: proefpersonen met prostaatkanker die momenteel LHRH- of GnRH-agonisten krijgen, moeten deze middelen blijven gebruiken.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen.

• De proefpersoon heeft bestralingstherapie ondergaan:

  • naar de borstholte of het maagdarmkanaal binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • tot bot- of hersenmetastasen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • naar een andere locatie(s) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een behandeling met radionucliden ondergaan
• De proefpersoon is niet hersteld tot de uitgangswaarde of CTCAE van toxiciteit lager dan of gelijk aan graad 1 als gevolg van alle eerdere therapieën, inclusief chirurgie, behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen.
• De proefpersoon heeft protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT) testresultaten bij screening groter dan of gelijk aan 1,3 keer de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • klinisch significante hematemese of gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • bloedspuwing van meer dan of gelijk aan 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal is binnengedrongen (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus), of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Hart- en vaatziekten waaronder

    • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening
    • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk van meer dan 140 millimeter systolisch kwik, of meer dan 90 millimeter diastolisch kwik ondanks optimale antihypertensieve behandeling (BP moet bij screening onder controle zijn)
    • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • onstabiele angina pectoris
      • klinisch significante hartritmestoornissen
      • beroerte (inclusief TIA of andere ischemische gebeurtenis)

      • myocardinfarct

        • trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor deze studie)

  • Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

    • Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
      • actieve maagzweerziekte

      • inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis

        • malabsorptie syndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • geschiedenis van abdominale fistel
      • gastro-intestinale perforatie
      • darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
      • intra-abdominaal abces. Opmerking: het volledig verdwijnen van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden geleden is opgetreden.

  • Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een PEG-buis binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie of gelijktijdig bewijs van een intraluminale tumor waarbij de luchtpijp en de slokdarm betrokken zijn.

    • Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

      • actieve infectie die intraveneuze behandeling vereist binnen 10 dagen na aanvang van het protocol
      • ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
      • geschiedenis van orgaantransplantatie
      • gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • geschiedenis van een grote operatie als volgt:

        • Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 6 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
        • Kleine operatie binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren.

Bovendien moet volledige wondgenezing van een eerdere operatie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib worden bevestigd, ongeacht het tijdstip na de operatie.

• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de studiemiddelen. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten die medicijnen nodig hebben die sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn en die niet kunnen worden overgezet op een alternatieve medicatie.

Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel of kruidenproduct overweegt .

• Patiënten met meer dan of gelijk aan graad 2 perifere neuropathie bij baseline.
• De proefpersoon is behandeld met docetaxel voor de behandeling van gemetastaseerde castratiegevoelige prostaatkanker binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• De proefpersoon had progressie van prostaatkanker gedurende 6 cycli van eerdere docetaxelbehandeling voor castratiegevoelige ziekte.
• De proefpersoon heeft chemotherapie gekregen voor castratieresistente prostaatkanker.