Cabozantinib Plus Docetaxel és Prednizon előrehaladott prosztatarák esetén

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Áttétes, progresszív, kasztrált rezisztens prosztatarákban (CRPC) kell szenvednie. A műtéttel vagy sugárterápiával végzett elsődleges kezelést követően radiológiai bizonyítéknak kell lennie a betegségre, amely radiográfiailag vagy biokémiailag tovább fejlődik (az egymást követő mérések során emelkedik a PSA-szint) a megfelelő androgénmegvonási terápia ellenére, amelyet úgy határoznak meg, hogy kétoldalú sebészeti kasztráláson esett át vagy a kezelés folytatása GnRH agonisták vagy antagonisták.

Az előrehaladást a következő paraméterek bármelyikével kell igazolni és dokumentálni:

• Két egymást követő emelkedő PSA érték az alapvonal felett, legalább 1 hetes időközönként
• Egy vagy több új elváltozás megjelenése a csontvizsgálat során
• Progresszív mérhető betegség RECIST segítségével 1.1

Androgénreceptor-gátlók alkalmazása nem szükséges a vizsgálatba való belépés előtt. Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 egymást követő hónapon keresztül antiandrogén szert (flutamidot, bikalutamidot vagy nilutamidot) kapnak, és a PSA-szint emelkedése miatt lépnek be a vizsgálatba, igazolniuk kell a PSA folyamatos emelkedését. 4 héten belül a flutamid abbahagyása után és 6 héten belül a bikalutamid vagy nilutamid abbahagyása után. A flutamid, nilutamid és bikalutamid betegség progressziójára vonatkozó követelmények csak azokra a betegekre vonatkoznak, akik legalább 6 hónapja szedték ezeket a gyógyszereket.

• A prosztatarák kórszövettani megerősítése szükséges a Walter Reed Nemzeti Katonai Egészségügyi Központ vagy a YALE National Cancer Institute (NCI) Patológiai Osztályának Patológiai Laboratóriuma által, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekerülne. Azokat a betegeket, akiknek a patológiás mintái már nem állnak rendelkezésre, be lehet vonni, ha a beteg klinikai lefolyása megfelel a prosztataráknak, és rendelkezésre állnak egy külső patológiai laboratóriumtól származó dokumentáció a diagnózisról. Minden erőfeszítést meg kell tenni annak érdekében, hogy az anyagot továbbítsák a kutatócsoportnak korrelatív vizsgálatokban való felhasználásra olyan esetekben, amikor eredeti szövetblokkok vagy archív biopsziás anyag állnak rendelkezésre.
• A betegeknek metasztatikus betegségben kell szenvedniük, amelyet úgy határoznak meg, hogy legalább egy elváltozás a csontvizsgálaton, vagy legalább egy olyan lézió, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövid tengely), mint nagyobb. 20 mm vagy egyenlő hagyományos technikákkal, vagy legalább 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján.
• Az ECOG-kritériumok szerint a betegek teljesítménystátusza 0–2.

• A betegeknek megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük:

  • Hemoglobin legalább 9 gramm deciliterenként
  • Leukociták 3000-nél nagyobb vagy egyenlő mikroliterenként
  • 1500-nál nagyobb vagy egyenlő ANC mikroliterenként, CSF támogatás nélkül
  • 100 000-nél nagyobb vérlemezkék mikroliterenként
  • AST (SGOT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál felső határának (ULN) 2,5-szerese
  • ALT (SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál felső határának (ULN) 2,5-szerese
  • A szérum összbilirubin szintje kisebb vagy egyenlő, mint a normálérték felső határa (ULN)
  • Szérum albumin 2,8 gramm vagy deciliterenként
  • A szérum foszfor-, kalcium-, magnézium- és káliumtartalma nagyobb vagy egyenlő, mint az LLN
  • A lipáz kevesebb, mint a normálérték felső határának 2,0-szerese, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka
  • A kreatinin a normál intézményi felső határának 1,5-szerese vagy azzal egyenlő

VAGY

• kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint 24 órás vizeletben meghaladja az intézményi normális értéket.

• vizeletfehérje/vizelet kreatinin arány (UPCR) kisebb vagy egyenlő, mint 1

  • A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a kabozantinib docetaxellel és prednizonnal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de alkalmasak lehetnek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
  • A betegnek képesnek kell lennie a protokoll követelményeinek megértésére és betartására, valamint hajlandónak kell lennie tájékozott beleegyezését adni
  • Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az XL184 beadása után 4 hónappal. A szexuálisan aktív alanyoknak és női partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig orvosilag elfogadott fogamzásgátlási gátló módszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmaznak, még akkor is, ha orális fogamzásgátlót használnak. is használják. Minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie abba is, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig mind a barrier módszert, mind a második fogamzásgátlási módszert alkalmazza. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  • A vizsgálat randomizált részébe bevont betegeknél a betegség előrehaladottnak kellett lennie arbirateron vagy enzalutamid mellett.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Az alanynak a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 éven belül bizonyítéka volt egy másik rosszindulatú daganatra, amely szisztémás kezelést igényelt
• Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat
• Az alanynak daganata van (vagy aggodalomra ad okot, hogy behatol a nagy véredénybe).
• Az alanynak aktív agyi áttétjei vagy epidurális betegsége van. Agyi metasztázisokkal rendelkező, korábban teljes agyi sugárzással vagy sugársebészettel kezelt alanyok, vagy korábban sugárkezeléssel vagy műtéttel kezelt epidurális betegségben szenvedő alanyok, akik tünetmentesek és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 2 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt jogosultak. Az agyi metasztázisok idegsebészeti eltávolítása vagy agybiopszia megengedett, ha legalább 3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejeződött. A jogosultság megerősítéséhez nincs szükség kiindulási agyvizsgálatokra.
• Az alany egyidejű kezelést igényel terápiás dózisokban antikoagulánsokkal, például warfarinnal vagy warfarinnal rokon szerekkel, heparinnal, trombinnal vagy Xa faktor inhibitorokkal, vagy vérlemezke-gátló szerekkel (például klopidogrél). Alacsony dózisú aszpirin (napi 81 milligramm vagy azzal egyenlő), kis dózisú warfarin (napi 1 milligramm vagy annál kevesebb) és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett.
• Az alanynak a Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma meghaladja az 500 milliszekundumot a protokollterápia megkezdése előtti 28 napon belül. Megjegyzés: ha a kezdeti QTcF 500 ezredmásodpercnél nagyobb, két további EKG-t kell végrehajtani, legalább 3 perccel elválasztva. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga kisebb vagy egyenlő, mint 500 ezredmásodperc, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.
• Olyan betegek, akiknél a szteroidok alkalmazása ellenjavallt
• Előzetes kabozantinib kezelés
• A beteg citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (például citokineket vagy antitesteket) kapott 3 héten belül, vagy nitrozoureát vagy mitomicint 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Az alany előzetesen kismolekulájú kináz-inhibitorral vagy hormonterápiában részesült (beleértve a vizsgált kináz-inhibitorokat vagy hormonokat is) a vegyület vagy aktív metabolitjainak 14 napon belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt. kivéve azokat a betegeket, akik korábban abirateront vagy ketokonazolt kaptak. Azoknak a betegeknek, akik korábban abirateront vagy ketokonazolt kaptak, a vizsgálati kezelés első adagja előtt a vegyület 5 felezési idején belül abba kell hagyniuk a gyógyszer szedését, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban. Megjegyzés: A jelenleg LHRH- vagy GnRH-agonistákat kapó prosztatarákos betegeknek ezeket a szereket folyamatosan alkalmazni kell.
• Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 napon belül.

• Az alany sugárterápiában részesült:

  • a mellüregbe vagy a gyomor-bél traktusba a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 hónapon belül
  • csont- vagy agymetasztázishoz a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül
  • bármely más hely(ek)re a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
• Az alany radionuklid kezelésben részesült a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 6 héten belül
• Az alany nem állt helyre a kiindulási értékre vagy a CTCAE 1-nél kisebb vagy azzal egyenlő fokú toxicitása miatt az összes korábbi terápia miatt, beleértve a műtétet is, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.
• Az alany protrombinidő (PT)/Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy Részleges thromboplasztin idő (PTT) teszteredménye a szűrés során a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa vagy egyenlő a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül.

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • klinikailag szignifikáns hematemesis vagy gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónappal
  • 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vagy annál nagyobb hemoptysis a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
  • bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve

    • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés idején
    • Egyidejű, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet úgy határoznak meg, hogy az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére 140 milliméternél nagyobb higanymilliméternél nagyobb szisztolés higanymilliméternél vagy 90 milliméternél nagyobb diasztolés higanymilliméternél hosszabb ideig tart a vérnyomás (a vérnyomást a szűréskor ellenőrizni kell)
    • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • instabil angina pectoris
      • klinikailag jelentős szívritmuszavarok
      • stroke (beleértve a TIA-t vagy más ischaemiás eseményt)

      • miokardiális infarktus

        • terápiás antikoagulációt igénylő tromboembóliás esemény (Megjegyzés: vénás szűrővel rendelkező személyek (pl. vena cava szűrő) nem alkalmasak erre a vizsgálatra)

  • Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül

      • hasüregi daganat/metasztázisok, amelyek behatolnak a GI nyálkahártyájába
      • aktív peptikus fekélybetegség

      • gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás

        • malabszorpciós szindróma

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • hasi fisztula anamnézisében
      • gyomor-bélrendszeri perforáció
      • bélelzáródás vagy gyomorkivezetés elzáródása
      • intraabdominalis tályog. Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónapja jelentkezett.

  • Egyéb rendellenességek, amelyek a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve a PEG-cső behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül, vagy a légcsövet és a nyelőcsövet érintő intraluminális daganat egyidejű bizonyítékát.

    • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

      • intravénás kezelést igénylő aktív fertőzés a protokoll megkezdését követő 10 napon belül
      • súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
      • szervátültetés története
      • egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül

      • nagy műtétek anamnézisében az alábbiak szerint:

        • Nagy műtét a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 6 hónapon belül, ha sebszövődmények voltak
        • Kisebb műtét a kabozantinib első adagját követő 1 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha sebszövődmények léptek fel.

Ezen túlmenően a korábbi műtétből származó teljes sebgyógyulást legalább 28 nappal a kabozantinib első adagja előtt meg kell erősíteni, függetlenül a műtét utáni időponttól

• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a vizsgálati szerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Olyan betegek, akiknek olyan gyógyszereket kell szedniük, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok/induktorok, és nem válthatók át más gyógyszerre.

Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert vagy gyógynövénykészítményt fontolgat. .

• Betegek, akiknél a kiinduláskor legalább 2. fokozatú perifériás neuropathia van.
• Az alany docetaxellel kezelt metasztatikus, kasztrált prosztatarák kezelésére a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 6 hónapon belül.
• Az alanynak a prosztatarák progressziója volt a kasztrációérzékeny betegség 6 korábbi docetaxel-kezelési ciklusa alatt.
• Az alany kasztráció-rezisztens prosztatarák miatt kemoterápiában részesült.