Cabozantinib Plus Docetaxel og Prednison til avanceret prostatakræft

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Skal have metastatisk, progressiv, kastratresistent prostatacancer (CRPC). Der skal være radiografisk tegn på sygdom efter primær behandling med kirurgi eller strålebehandling, som er fortsat med at udvikle sig radiografisk eller biokemisk (stigende PSA-niveauer ved successive målinger) på trods af tilstrækkelig androgen-deprivationsterapi, som defineres som at have gennemgået bilateral kirurgisk kastration eller fortsat behandling pr. GnRH-agonister eller -antagonister.

Progression skal dokumenteres og dokumenteres ved hjælp af en af ​​følgende parametre:

• To på hinanden følgende stigende PSA-værdier, over baseline, med minimum 1-uges intervaller
• Fremkomst af en eller flere nye læsioner på knoglescanning
• Progressiv målbar sygdom ved RECIST 1.1

Anvendelse af androgenreceptorhæmmere er ikke påkrævet før studiestart. For de patienter, der får et anti-androgenmiddel (flutamid, bicalutamid eller nilutamid), i mindst 6 på hinanden følgende måneder umiddelbart før studiestart, og som går ind i forsøget på grund af en stigning i PSA, skal de påvise en fortsat stigning i PSA inden for 4 uger efter ophør med flutamid og inden for 6 uger efter ophør med bicalutamid eller nilutamid. Krav til sygdomsprogression af flutamid, nilutamid og bicalutamid gælder kun for patienter, der har været på disse lægemidler i mindst de foregående 6 måneder.

• Histopatologisk bekræftelse af prostatacancer af Laboratory of Pathology af National Cancer Institute (NCI) Pathology Department af Walter Reed National Military Medical Center eller YALE er påkrævet, før du går ind i denne undersøgelse. Patienter, hvis patologiske prøver ikke længere er tilgængelige, kan tilmeldes, hvis patienten har et klinisk forløb, der er i overensstemmelse med prostatacancer og tilgængelig dokumentation fra et eksternt patologisk laboratorium for diagnosen. Der bør gøres alt for at få materialet videresendt til forskerholdet til brug i korrelative undersøgelser i tilfælde, hvor originale vævsblokke eller arkivbiopsimateriale er tilgængeligt.
• Patienter skal have metastatisk sygdom, defineret som mindst én læsion ved knoglescanning eller mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som større end eller lig med 20 mm med konventionelle teknikker eller som større end eller lig med 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Patienter skal have en præstationsstatus på 0 til 2 i henhold til ECOG-kriterierne.

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion med:

  • Hæmoglobin større end eller lig med 9 gram pr. deciliter
  • Leukocytter større end eller lig med 3000 pr. mikroliter
  • ANC større end eller lig med 1500 pr. mikroliter, uden CSF-støtte
  • Blodplader større end eller lig med 100.000 pr. mikroliter
  • AST (SGOT) mindre end eller lig med 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
  • ALT (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
  • Total serumbilirubin mindre end eller lig med den øvre normalgrænse (ULN)
  • Serumalbumin større end eller lig med 2,8 gram pr. deciliter
  • Serumfosfor, calcium, magnesium og kalium større end eller lig med LLN
  • Lipase mindre end 2,0 gange den øvre grænse for normal og ingen røntgenologiske eller kliniske tegn på pancreatitis
  • Kreatinin mindre end eller lig med 1,5 gange institutionelle øvre normalgrænser

ELLER

• kreatininclearance på mere end eller lig med 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal ved 24 timers urin.

• urin protein/urin kreatinin ratio (UPCR) mindre end eller lig med 1

  • Patienter skal være mindst 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​cabozantinib i kombination med docetaxel og prednison til patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
  • Patienten skal være i stand til at forstå og overholde protokolkrav og være villig til at give informeret samtykke
  • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af XL184-administration. Seksuelt aktive forsøgspersoner og deres kvindelige partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barriere-præventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis orale præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal også acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Patienter, der er inkluderet i den randomiserede del af undersøgelsen, skal have haft sygdomsprogression på arbirateron eller enzalutamid.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Forsøgspersonen har inden for 2 år efter påbegyndelsen af ​​studiebehandlingen haft bevis for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Individet har tumorinvaderende (eller der er bekymring for invasion af) større blodkar
• Forsøgspersonen har aktive hjernemetastaser eller epidural sygdom. Forsøgspersoner med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller forsøgspersoner med epidural sygdom tidligere behandlet med stråling eller kirurgi, som er asymptomatiske og ikke har behov for steroidbehandling i mindst 2 uger før start af studiebehandling er berettigede. Neurokirurgisk resektion af hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling. Baseline hjernescanninger er ikke nødvendige for at bekræfte berettigelse.
• Individet kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor Xa-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (mindre end eller lig med 81 milligram per dag), lavdosis warfarin (mindre end eller lig med 1 milligram per dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt.
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet med Fridericia-formlen (QTcF) på mere end 500 millisekunder inden for 28 dage før påbegyndelse af protokolbehandling. Bemærk: Hvis initial QTcF viser sig at være større end 500 millisekunder, skal der udføres to yderligere EKG'er adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er mindre end eller lig med 500 millisekunder, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
• Patienter med kontraindikation til brug af steroider
• Forudgående behandling med cabozantinib
• Patienten har modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger, eller nitrosoureas eller mitomycin inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (herunder undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen med undtagelse af patienter, der tidligere har fået abirateron eller ketoconazol. For patienter, der tidligere har fået abirateron eller ketoconazol, skal de seponere medicinen inden for 5 halveringstider af forbindelsen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen for at deltage i denne undersøgelse. Bemærk: Personer med prostatacancer, der i øjeblikket modtager LHRH- eller GnRH-agonister, skal holdes på disse midler.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:

  • til thoraxhulen eller mave-tarmkanalen inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • til knogle- eller hjernemetastaser inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • til ethvert andet sted inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller CTCAE mindre end eller lig med grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger, inklusive kirurgi, undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante AE'er.
• Forsøgspersonen har testresultater for protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) ved screening større end eller lig med 1,3 gange laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • klinisk signifikant hæmatemese eller gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • hæmoptyse på mere end eller lig med 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • andre tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, endetarm eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Hjerte-kar-lidelser inklusiv

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP større end 140 millimeter kviksølv systolisk eller mere end 90 millimeter kviksølv diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling (BP skal kontrolleres ved screening)
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • ustabil angina pectoris
      • klinisk signifikante hjertearytmier
      • slagtilfælde (herunder TIA eller anden iskæmisk hændelse)

      • myokardieinfarkt

        • tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

  • Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

    • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • intra-abdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
      • aktiv mavesår

      • inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse

        • malabsorptionssyndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • historie med abdominal fistel
      • mave-tarm perforation
      • tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
      • intra-abdominal byld. Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod for mere end 6 måneder siden.

  • Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, herunder placering af PEG-rør inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi eller samtidige tegn på intraluminal tumor, der involverer luftrøret og spiserøret.

    • Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

      • aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling inden for 10 dage efter start af protokol
      • alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
      • historie med organtransplantation
      • samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • historie med større operation som følger:

        • Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
        • Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer.

Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen

• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelsesmidlerne. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Patienter, der har behov for at tage lægemidler, der er stærke hæmmere/inducere af CYP3A4 og ikke kan skiftes til en alternativ medicin.

Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer et nyt håndkøbslægemiddel eller naturlægemiddel. .

• Patienter med mere end eller lig grad 2 perifer neuropati ved baseline.
• Forsøgspersonen har haft behandling med docetaxel til behandling af metastatisk kastratfølsom prostatacancer inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Individet har haft progression af prostatacancer i løbet af 6 cyklusser af tidligere docetaxelbehandling for kastratfølsom sygdom.
• Forsøgspersonen har modtaget kemoterapi mod kastrationsresistent prostatacancer.