Cabozantinibe Mais Docetaxel e Prednisona para Câncer de Próstata Avançado

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Deve ter câncer de próstata metastático, progressivo e resistente à castração (CRPC). Deve haver evidência radiográfica de doença após o tratamento primário com cirurgia ou radioterapia que continuou a progredir radiograficamente ou bioquimicamente (aumento dos níveis de PSA em medições sucessivas) apesar da terapia adequada de privação de andrógenos, definida como castração cirúrgica bilateral ou tratamento continuado em Agonistas ou antagonistas de GnRH.

A progressão deve ser evidenciada e documentada por qualquer um dos seguintes parâmetros:

• Dois valores de PSA crescentes consecutivamente, acima da linha de base, em intervalos mínimos de 1 semana
• Aparecimento de uma ou mais novas lesões na cintilografia óssea
• Doença mensurável progressiva por RECIST 1.1

O uso de inibidores do receptor de andrógeno não é necessário antes da entrada no estudo. Para aqueles pacientes que receberam um agente antiandrogênico (flutamida, bicalutamida ou nilutamida), por pelo menos 6 meses consecutivos imediatamente antes da entrada no estudo e estão entrando no estudo devido a um aumento no PSA, eles devem demonstrar um aumento contínuo no PSA dentro de 4 semanas após a interrupção da flutamida e dentro de 6 semanas após a interrupção da bicalutamida ou nilutamida. Os requisitos de progressão da doença para flutamida, nilutamida e bicalutamida aplicam-se apenas a pacientes que tomaram esses medicamentos por pelo menos 6 meses.

• A confirmação histopatológica do câncer de próstata pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI) Departamento de Patologia do Walter Reed National Military Medical Center ou YALE é necessária antes de entrar neste estudo. Os pacientes cujas amostras de patologia não estão mais disponíveis podem ser inscritos se o paciente tiver um curso clínico consistente com câncer de próstata e documentação disponível de um laboratório de patologia externo ao diagnóstico. Todos os esforços devem ser feitos para que o material seja encaminhado à equipe de pesquisa para uso em estudos correlativos nos casos em que blocos de tecidos originais ou material de biópsia de arquivo estiverem disponíveis.
• Os pacientes devem ter doença metastática, definida como pelo menos uma lesão na cintilografia óssea ou pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como maior maior ou igual a 20 mm com técnicas convencionais ou maior ou igual a 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de 0 a 2 de acordo com os critérios ECOG.

• Os pacientes devem ter medula óssea, função hepática e renal adequadas com:

  • Hemoglobina maior ou igual a 9 gramas por decilitro
  • Leucócitos maiores ou iguais a 3000 por microlitros
  • CAN maior ou igual a 1500 por microlitros, sem suporte de LCR
  • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000 por microlitros
  • AST (SGOT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
  • ALT (SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica total menor ou igual ao limite superior do normal (ULN)
  • Albumina sérica maior ou igual a 2,8 gramas por decilitros
  • Fósforo, cálcio, magnésio e potássio séricos maiores ou iguais a LIN
  • Lipase inferior a 2,0 vezes o limite superior do normal e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
  • Creatinina menor ou igual a 1,5 vezes os limites superiores institucionais do normal

OU

• depuração de creatinina maior ou igual a 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional na urina de 24 horas.

• Proteína na urina/razão de creatinina na urina (UPCR) menor ou igual a 1

  • Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de cabozantinibe em combinação com docetaxel e prednisona em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos
  • O paciente deve ser capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e estar disposto a dar consentimento informado
  • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de XL184. Indivíduos sexualmente ativos e suas parceiras devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se contraceptivos orais também são usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo também devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
  • Os pacientes inscritos na parte randomizada do estudo devem ter tido progressão da doença com arbiraterona ou enzalutamida.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• O sujeito teve evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• O sujeito tem tumor invadindo (ou há preocupação com a invasão de) vasos sanguíneos principais
• O indivíduo tem metástases cerebrais ativas ou doença epidural Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou indivíduos com doença epidural previamente tratada com radiação ou cirurgia que são assintomáticos e não requerem tratamento com esteroides por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo são elegíveis. A ressecção neurocirúrgica de metástases cerebrais ou biópsia cerebral é permitida se concluída pelo menos 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. As varreduras cerebrais basais não são necessárias para confirmar a elegibilidade.
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes, como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em baixa dose (inferior ou igual a 81 miligramas por dia), varfarina em baixa dose (inferior ou igual a 1 miligrama por dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática são permitidas.
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula Fridericia (QTcF) superior a 500 milissegundos dentro de 28 dias antes do início da terapia de protocolo. Observação: se o QTcF inicial for superior a 500 milissegundos, dois EKGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for menor ou igual a 500 milissegundos, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
• Pacientes com contraindicação ao uso de esteroides
• Tratamento prévio com cabozantinib
• O paciente recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 3 semanas, ou nitrosouréias ou mitomicina dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu tratamento anterior com um inibidor de quinase de molécula pequena ou uma terapia hormonal (incluindo inibidores de quinase em investigação ou hormônios) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo com exceção de pacientes que receberam abiraterona ou cetoconazol previamente. Para pacientes que receberam abiraterona ou cetoconazol anteriormente, eles devem descontinuar a medicação dentro de 5 meias-vidas do composto antes da primeira dose do tratamento do estudo para participar deste estudo. Nota: Indivíduos com câncer de próstata atualmente recebendo agonistas de LHRH ou GnRH devem ser mantidos com esses agentes.
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• O sujeito recebeu radioterapia:

  • para a cavidade torácica ou trato gastrointestinal dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • para metástase óssea ou cerebral dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • para qualquer outro local(is) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou CTCAE menor ou igual ao Grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, incluindo cirurgia, exceto alopecia e outros EAs não clinicamente significativos.
• O sujeito tem resultados de teste de tempo de protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) ou tempo parcial de tromboplastina (PTT) na triagem maior ou igual a 1,3 vezes o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • hematêmese clinicamente significativa ou sangramento gastrointestinal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • hemoptise maior ou igual a 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como PA sustentada maior que 140 milímetros de mercúrio sistólico, ou maior que 90 milímetros de mercúrio diastólico apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal (PA deve ser controlada na triagem)
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • angina de peito instável
      • arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • acidente vascular cerebral (incluindo AIT ou outro evento isquêmico)

      • infarto do miocárdio

        • evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso (p. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo)

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • tumor intra-abdominal/metástases invadindo a mucosa GI
      • úlcera péptica ativa

      • doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite

        • síndrome de má absorção

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • história de fístula abdominal
      • perfuração gastrointestinal
      • obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
      • abscesso intra-abdominal. Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido há mais de 6 meses.

  • Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo PEG dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo ou evidência concomitante de tumor intraluminal envolvendo a traqueia e o esôfago.

    • Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

      • infecção ativa requerendo tratamento intravenoso dentro de 10 dias após o início do protocolo
      • ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
      • história de transplante de órgãos
      • hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • história de cirurgia de grande porte como segue:

        • Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 6 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
        • Cirurgia menor dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida.

Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia

• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os agentes do estudo. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Pacientes que precisam tomar medicamentos que são fortes inibidores/indutores do CYP3A4 e não podem ser trocados por um medicamento alternativo.

Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico .

• Pacientes com neuropatia periférica maior ou igual a grau 2 no início do estudo.
• O sujeito teve tratamento com docetaxel para o tratamento de câncer de próstata metastático sensível à castração dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito teve progressão de câncer de próstata durante 6 ciclos de tratamento anterior com docetaxel para doença sensível à castração.
• O sujeito recebeu quimioterapia para câncer de próstata resistente à castração.