Cabozantinib Plus Docetaxel och Prednison för avancerad prostatacancer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Måste ha metastaserad, progressiv, kastratresistent prostatacancer (CRPC). Det måste finnas radiografiska tecken på sjukdom efter primär behandling med kirurgi eller strålbehandling som har fortsatt att utvecklas röntgenologiskt eller biokemiskt (stigande PSA-nivåer vid successiva mätningar) trots adekvat androgen-berövande terapi, vilket definieras som att ha genomgått bilateral kirurgisk kastration eller fortsatt behandling GnRH-agonister eller -antagonister.

Progression måste bevisas och dokumenteras med någon av följande parametrar:

• Två på varandra följande PSA-värden, över baslinjen, med minst en veckas intervall
• Uppkomst av en eller flera nya lesioner på benskanning
• Progressiv mätbar sjukdom med RECIST 1.1

Användning av androgenreceptorhämmare krävs inte innan studiestart. För de patienter som får ett anti-androgenmedel (flutamid, bicalutamid eller nilutamid), under minst 6 månader i följd omedelbart före studiestart, och som går in i studien på grund av en ökning av PSA, måste de visa en fortsatt ökning av PSA inom 4 veckor efter avslutad flutamid och inom 6 veckor efter avslutad behandling med bikalutamid eller nilutamid. Krav på sjukdomsprogression för flutamid, nilutamid och bikalutamid gäller endast patienter som har tagit dessa läkemedel i minst de senaste 6 månaderna.

• Histopatologisk bekräftelse av prostatacancer av Laboratory of Pathology vid National Cancer Institute (NCI) Pathology Department vid Walter Reed National Military Medical Center eller YALE krävs innan man går in i denna studie. Patienter vars patologiprover inte längre finns tillgängliga kan inskrivas om patienten har ett kliniskt förlopp som överensstämmer med prostatacancer och tillgänglig dokumentation från ett externt patologiskt laboratorium om diagnosen. Alla ansträngningar bör göras för att få materialet vidarebefordrat till forskargruppen för användning i korrelativa studier i fall där originalvävnadsblock eller arkivbiopsimaterial finns tillgängligt.
• Patienter måste ha metastaserad sjukdom, definierad som minst en lesion vid benskanning eller minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som större än eller lika med 20 mm med konventionella tekniker eller lika med eller större än eller lika med 10 mm med spiral datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning.
• Patienterna måste ha en prestationsstatus på 0 till 2 enligt ECOG-kriterierna.

• Patienter måste ha adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion med:

  • Hemoglobin större än eller lika med 9 gram per deciliter
  • Leukocyter större än eller lika med 3000 per mikroliter
  • ANC större än eller lika med 1500 per mikroliter, utan CSF-stöd
  • Blodplättar större än eller lika med 100 000 per mikroliter
  • AST (SGOT) mindre än eller lika med 2,5 gånger övre normalgräns (ULN)
  • ALT (SGPT) mindre än eller lika med 2,5 gånger övre normalgräns (ULN)
  • Totalt serumbilirubin mindre än eller lika med den övre normalgränsen (ULN)
  • Serumalbumin större än eller lika med 2,8 gram per deciliter
  • Serumfosfor, kalcium, magnesium och kalium större än eller lika med LLN
  • Lipas mindre än 2,0 gånger den övre normalgränsen och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
  • Kreatinin mindre än eller lika med 1,5 gånger institutionella övre normala gränser

ELLER

• kreatininclearance större än eller lika med 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala vid 24 timmars urin.

• urinprotein/urin kreatininförhållande (UPCR) mindre än eller lika med 1

  • Patienterna måste vara minst 18 år gamla. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av cabozantinib i kombination med docetaxel och prednison hos patienter under 18 år, utesluts barn från denna studie, men kan vara berättigade till framtida pediatriska prövningar
  • Patienten måste kunna förstå och följa protokollkraven och vara villig att ge informerat samtycke
  • Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av XL184. Sexuellt aktiva försökspersoner och deras kvinnliga partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om orala preventivmedel används också. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste också gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  • Patienter som inkluderades i den randomiserade delen av studien måste ha haft sjukdomsprogression på arbirateron eller enzalutamid.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Försökspersonen har haft bevis inom 2 år efter påbörjad studiebehandling av en annan malignitet som krävde systemisk behandling
• Försökspersonen kan inte svälja tabletter
• Patienten har tumör som invaderar (eller det finns oro för invasion av) större blodkärl
• Försökspersonen har aktiva hjärnmetastaser eller epiduralsjukdom Försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare behandlats med helhjärnsstrålning eller strålkirurgi eller patienter med epiduralsjukdom som tidigare behandlats med strålning eller kirurgi och som är asymtomatiska och inte behöver steroidbehandling under minst 2 veckor innan studiebehandling påbörjas är berättigade. Neurokirurgisk resektion av hjärnmetastaser eller hjärnbiopsi är tillåten om den genomförs minst 3 månader innan studiebehandling påbörjas. Baslinje-hjärnskanningar krävs inte för att bekräfta behörighet.
• Patienten kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor Xa-hämmare, eller trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin (mindre än eller lika med 81 milligram per dag), lågdos warfarin (mindre än eller lika med 1 milligram per dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna.
• Patienten har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) som är större än 500 millisekunder inom 28 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas. Obs: om initial QTcF visar sig vara större än 500 millisekunder bör ytterligare två EKG:n separerade med minst 3 minuter utföras. Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är mindre än eller lika med 500 millisekunder, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.
• Patienter med kontraindikation för användning av steroider
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Patienten har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under prövning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 3 veckor, eller nitrosoureas eller mitomycin inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Försökspersonen har tidigare fått behandling med en liten molekylkinashämmare eller en hormonbehandling (inklusive undersökningskinashämmare eller hormoner) inom 14 dagar eller fem halveringstider av föreningen eller aktiva metaboliter, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen med undantag för patienter som tidigare fått abirateron eller ketokonazol. För patienter som tidigare fått abirateron eller ketokonazol måste de avbryta medicineringen inom 5 halveringstider av substansen före den första dosen av studiebehandlingen för att kunna delta i denna studie. Obs: Försökspersoner med prostatacancer som för närvarande får LHRH- eller GnRH-agonister måste hållas på dessa medel.
• Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Ämnet har fått strålbehandling:

  • till brösthålan eller mag-tarmkanalen inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • till ben- eller hjärnmetastaser inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • till något annat ställe inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har fått radionuklidbehandling inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har inte återhämtat sig till baslinje eller CTCAE mindre än eller lika med grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier, inklusive kirurgi, förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar.
• Försökspersonen har testresultat för protrombintid (PT)/International Normalized Ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) vid screening större än eller lika med 1,3 gånger laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • kliniskt signifikant hematemes eller gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • hemoptys av mer än eller lika med 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har tecken på tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
    • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck större än 140 millimeter kvicksilver systoliskt, eller mer än 90 millimeter kvicksilver diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling (BP måste kontrolleras vid screening)
    • Någon historia av medfött långt QT-syndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • instabil angina pectoris
      • kliniskt signifikanta hjärtarytmier
      • stroke (inklusive TIA eller annan ischemisk händelse)

      • hjärtinfarkt

        • tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: patienter med ett venfilter (t.ex. vena cava filter) är inte kvalificerade för denna studie)

  • Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

    • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

      • intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan
      • aktiv magsårsjukdom

      • inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation

        • malabsorptionssyndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • historia av bukfistel
      • gastrointestinala perforationer
      • tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
      • intraabdominal abscess. Obs: Fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade för mer än 6 månader sedan.

  • Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning inklusive PEG-slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapi eller samtidiga tecken på intraluminal tumör som involverar luftstrupen och matstrupen.

    • Andra kliniskt signifikanta störningar som:

      • aktiv infektion som kräver intravenös behandling inom 10 dagar efter startprotokoll
      • allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
      • historia av organtransplantation
      • samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

      • historia av större operation enligt följande:

        • Större operation inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 6 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer
        • Mindre operation inom 1 månad efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer.

Dessutom måste fullständig sårläkning från tidigare operation bekräftas minst 28 dagar före den första dosen av cabozantinib, oavsett tidpunkten från operationen

• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med studiemedlen. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Patienter som behöver ta läkemedel som är starka hämmare/inducerare av CYP3A4 och som inte kan bytas till alternativ medicin.

Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information. Som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller naturläkemedel. .

• Patienter med mer än eller lika med grad 2 perifer neuropati vid baslinjen.
• Patienten har haft behandling med docetaxel för behandling av metastaserad kastratkänslig prostatacancer inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
• Patienten har haft progression av prostatacancer under 6 cykler av tidigare docetaxelbehandling för kastratkänslig sjukdom.
• Försökspersonen har fått kemoterapi för kastrationsresistent prostatacancer.