Терапия метформином и ситаглиптином у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, госпитализированных в общую медицинскую часть

Мы предлагаем провести исследование, чтобы оценить, отличается ли внутрибольничный гликемический контроль, измеряемый среднесуточной концентрацией глюкозы и частотой эпизодов гипогликемии, между лечением комбинацией метформина и ситаглиптина и лечением инсулином гларгином один раз в день и быстродействующим аналогом инсулина во время еды. у больных сахарным диабетом 2 типа. Гипергликемия связана с повышенной смертностью, длительной госпитализацией и увеличением осложнений, таких как инфекция (1). Консенсусные рекомендации рекомендуют базальный инсулин длительного действия и болюсную инсулинотерапию во время еды для стационарного контроля уровня глюкозы в крови. Эти базально-болюсные режимы являются трудоемкими, требуют многократных инъекций каждый день и могут вызывать гипогликемию. Исследование, проведенное в нашем учреждении среди пациентов, поступивших в больницу и получавших лечение по нашему протоколу базального болюсного инсулина, показало, что частота гипогликемии (глюкоза в крови менее 70 мг/дл) составляет 20% всех госпитализаций пациентов (2). Необходима стратегия стационарного контроля уровня глюкозы в крови с меньшим риском гипогликемии.

Мы предлагаем испытать использование двух пероральных препаратов метформина и ситаглиптина, которые снижают уровень сахара в крови без риска гипогликемии. Метформин является терапией первой линии для амбулаторного лечения сахарного диабета 2 типа. Он имеет давние доказательства безопасности и эффективности. Он снижает выработку глюкозы печенью и увеличивает опосредованную инсулином утилизацию глюкозы в мышцах и печени. Кокрановский обзор 29 исследований метформина в качестве монотерапии по сравнению с другими пероральными препаратами, инсулином, диетой или плацебо показал снижение сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин при применении метформина (3).

Ситаглиптин представляет собой ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), одобренный FDA в качестве монотерапии или в комбинации с метформином для лечения сахарного диабета 2 типа. Метформин и ситаглиптин проявляют активность в течение 24 часов после начала приема и не вызывают гипогликемии. Ситаглиптин замедляет инактивацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию эндогенного инсулина во время еды.

Недавнее предварительное исследование поддерживает использование ситаглиптина для стационарного контроля уровня глюкозы. В это исследование были включены 90 пациентов с диабетом 2 типа, госпитализированных в отделения общей медицины и хирургии. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп: только ситаглиптин, ситаглиптин плюс инсулин длительного действия (гларгин) или базально-болюсный режим инсулинотерапии. Исследование было выбрано для пациентов с диабетом легкой и средней степени тяжести, включая только пациентов с диабетом, контролируемым только диетой, любой комбинацией пероральных противодиабетических средств или общей суточной дозой инсулина ≤ 0,4 ЕД/кг до поступления. Пациенты соответствовали критериям, если их уровень сахара в крови составлял 140–400 мг/дл. Пациенты во всех трех группах получали дополнительные (корректирующие) дозы инсулина быстрого действия перед едой и перед сном при уровне глюкозы в крови >140 мг/дл. Гликемический контроль улучшался одинаково во всех группах лечения, но 100% пациентов в группе, получавшей только ситаглиптин, нуждались в одной или нескольких инъекциях быстродействующего инсулина для коррекции гипергликемии (4). Этот результат свидетельствует о том, что одного ситаглиптина недостаточно для лечения гипергликемии в этой популяции. Мы наберем аналогичную группу пациентов и добавим метформин для улучшения контроля уровня сахара в крови. Наша группа ситаглиптина и метформина не будет получать дополнительные дозы быстродействующего инсулина, поскольку целью этого исследования является оценка режима без риска гипогликемии.

Метформин безопасен у пациентов с адекватной функцией почек. Текущая информация о назначении метформина заключается в том, что его применение разрешено при уровне креатинина в сыворотке крови ≤ 1,4 мг/дл у женщин и ≤ 1,5 мг/дл у мужчин, что эквивалентно СКФ ≥ 60 мл/мин (5). Он выводится почками и поэтому потенциально может накапливаться у пациентов с почечной недостаточностью. Метформин работает путем ингибирования глюконеогенеза — процесса, в котором используется молочная кислота для производства глюкозы. Таким образом, накопление этого препарата может предрасполагать пациентов к лактоацидозу. Частота развития лактоацидоза при применении метформина крайне низка. Систематический обзор 347 рандомизированных испытаний и проспективных когортных исследований, включающих 70 490 пациенто-лет в группе, принимавшей метформин, и 55 451 пациенто-лет в группе, не принимавшей метформин, не выявил случаев лактоацидоза. Почти половина исследований допускала включение пациентов с сывороточным креатинином выше 1,5 мг/дл, а 97% исследований допускали включение пациентов с хотя бы одним противопоказанием к терапии метформином (6). В другом исследовании оценивался риск лактоацидоза при применении метформина у 393 пациентов с почечной недостаточностью и уровнем креатинина в сыворотке от 1,5 до 2,5 мг/дл (средний уровень 1,8 мг/дл), и не было выявлено ни одного случая лактоацидоза в течение четырех лет продолжительности исследования. (7).

Большинство случаев лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, были связаны с шоком или другой тканевой гипоксией. Повышенный уровень лактата у этих пациентов может быть не связан с приемом метформина. Это подтверждается тем фактом, что лактоацидоз возникает у лиц, принимающих метформин, так же часто, как и у лиц, принимающих другие противодиабетические препараты (8). Кроме того, уровни метформина не коррелируют с уровнями лактата или смертностью, что позволяет предположить, что основное заболевание является более вероятной причиной ацидоза, чем метформин (9). Однако эта теоретическая озабоченность чрезвычайно редким осложнением исключила применение метформина у госпитализированных пациентов.

Признание редкости лактоацидоза среди принимающих метформин при почечной недостаточности изменило рекомендации, чтобы разрешить его использование у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Текущие рекомендации используют расчетную СКФ (рСКФ), которая является более точным приближением функции почек, чем креатинин сыворотки. Текущая рекомендация Американской диабетической ассоциации гласит, что метформин можно использовать в полных дозах (2000 мг/сут) при условии, что рСКФ > 45 мл/мин и контролируется уровень креатинина в сыворотке. Если рСКФ < 45 мл/мин, рекомендуется максимальная доза 1000 мг/сут с контролем креатинина сыворотки. Метформин не следует использовать, если рСКФ < 30 мл/мин (10).

Американский колледж радиологии недавно обновил свои рекомендации по применению метформина у пациентов, получающих контрастное вещество внутривенно (11). Предыдущее руководство рекомендовало приостановить прием метформина в течение 4 дней после внутривенного введения контраста для оценки контраст-индуцированного острого повреждения почек. Это руководство способствовало практике прекращения приема метформина во время госпитализации из-за распространенности рентгенологических исследований с внутривенным контрастированием. Лекарственное взаимодействие между метформином и контрастными веществами отсутствует, а метформин не влияет на функцию почек. Учитывая, что риск контраст-индуцированного острого повреждения почек очень низок у пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих заболеваний, пересмотренные (2013 г.) рекомендации Американского колледжа радиологии рекомендуют продолжать прием метформина без необходимости оценки функции почек после введения контраста. средства массовой информации. При наличии сопутствующих заболеваний, повышающих риск развития ацидоза (дисфункция печени, злоупотребление алкоголем, сердечная недостаточность, ишемия миокарда или периферических мышц, сепсис или тяжелая инфекция), в новых руководствах рекомендуется приостановка приема метформина в течение двух дней после внутривенного введения контраста. В наше исследование будут включены только пациенты без этих сопутствующих заболеваний и с нормальной функцией почек (рСКФ > 60 мл/мин). Всем субъектам ежедневно будет измеряться уровень креатинина в сыворотке крови, а в случае острого повреждения почек прием метформина будет прекращен.

Поскольку метформин безопасен и эффективен для контроля уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек, мы предлагаем продолжать его прием во время госпитализации. В это исследование будут включены взрослые пациенты с диабетом 2 типа, которые в настоящее время лечатся метформином отдельно или в комбинации с другими противодиабетическими средствами, включая низкие дозы инсулина. У всех субъектов будет нормальная функция почек (рСКФ > 60 мл/мин) и отсутствие сопутствующих заболеваний, повышающих риск ацидоза. В этом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании метформин и ситаглиптин (которые не могут вызвать гипогликемию) будут сравниваться с обычной терапией инсулином, которая, как известно, вызывает гипогликемию. Это исследование может иметь значение для повышения безопасности терапии госпитализированных пациентов с диабетом 2 типа.