Terapia con metformina e sitagliptin per pazienti adulti con diabete di tipo 2 ricoverati in unità di medicina generale

Proponiamo uno studio per valutare se il controllo glicemico in ospedale, misurato dalla concentrazione media giornaliera di glucosio e dalla frequenza degli eventi ipoglicemici, è diverso tra il trattamento con la combinazione di metformina e sitagliptin e il trattamento con insulina glargine una volta al giorno e analogo dell'insulina ad azione rapida con i pasti nei pazienti con diabete di tipo 2. L'iperglicemia è associata ad aumento della mortalità, ospedalizzazione prolungata e aumento delle complicanze come le infezioni (1). Le linee guida di consenso raccomandano l'insulina basale a lunga durata d'azione e la terapia insulinica in bolo prandiale per la gestione della glicemia ospedaliera. Questi regimi di bolo basale sono laboriosi, richiedono più iniezioni ogni giorno e possono causare ipoglicemia. Uno studio presso il nostro istituto su pazienti ricoverati in ospedale e trattati con il nostro protocollo di insulina basale in bolo ha rilevato che l'incidenza di ipoglicemia (glicemia inferiore a 70 mg/dl) è pari al 20% di tutte le degenze dei pazienti (2). È necessaria una strategia per la gestione della glicemia ospedaliera con minor rischio di ipoglicemia.

Proponiamo una prova dell'uso di due farmaci orali metformina e sitagliptin che abbassano la glicemia senza il rischio di ipoglicemia. La metformina è la terapia di prima linea per la gestione ambulatoriale del diabete di tipo 2. Ha prove di lunga data di sicurezza ed efficacia. Diminuisce la produzione epatica di glucosio e aumenta l'utilizzo del glucosio insulino-mediato nel muscolo e nel fegato. Una revisione Cochrane di 29 studi sulla metformina in monoterapia rispetto ad altri agenti orali, insulina, dieta o placebo ha mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità per tutte le cause con metformina (3).

Sitagliptin è un inibitore della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4) approvato dalla FDA come monoterapia o in combinazione con metformina per il trattamento del diabete di tipo 2. Metformina e sitagliptin sono attivi entro 24 ore dall'inizio e non causano ipoglicemia. Sitagliptin agisce rallentando l'inattivazione del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Il GLP-1 stimola la secrezione glucosio-dipendente di insulina endogena durante i pasti.

Un recente studio preliminare supporta l'uso di sitagliptin per la gestione del glucosio ospedaliero. Questo studio ha incluso 90 pazienti con diabete di tipo 2 ricoverati nei servizi di medicina generale e chirurgia. Ha randomizzato i pazienti in uno dei tre gruppi: sitagliptin da solo, sitagliptin più insulina ad azione prolungata (glargine) o un regime di insulina in bolo basale. Lo studio ha selezionato pazienti con diabete da lieve a moderato includendo solo pazienti con diabete controllato solo dalla dieta, qualsiasi combinazione di agenti antidiabetici orali o una dose giornaliera totale di insulina ≤ 0,4 unità/kg prima del ricovero. I pazienti erano idonei se il loro livello di zucchero nel sangue era compreso tra 140 e 400 mg/dl. I pazienti in tutti e tre i gruppi hanno ricevuto dosi supplementari (correttive) di insulina ad azione rapida prima dei pasti e prima di coricarsi per una glicemia >140 mg/dL. Il controllo glicemico è migliorato in modo simile in tutti i gruppi di trattamento, ma il 100% dei pazienti nel gruppo sitagliptin da solo ha richiesto una o più iniezioni di insulina ad azione rapida per correggere l'iperglicemia (4). Questo risultato suggerisce che il sitagliptin da solo non è una terapia sufficiente per il trattamento dell'iperglicemia in questa popolazione. Recluteremo una popolazione simile di pazienti e aggiungeremo metformina per un migliore controllo della glicemia. Il nostro gruppo sitagliptin e metformina non riceverà dosi supplementari di insulina ad azione rapida poiché lo scopo di questo studio è valutare un regime senza il rischio di ipoglicemia.

La metformina è sicura nei pazienti con funzionalità renale adeguata. Le attuali informazioni sulla prescrizione di metformina indicano che il suo uso è consentito con una creatinina sierica ≤ 1,4 mg/dL nelle donne e ≤ 1,5 mg/dL negli uomini, che equivale a una velocità di filtrazione glomerulare ≥ 60 ml/min (5). Viene escreto dai reni e quindi può potenzialmente accumularsi nei pazienti con insufficienza renale. La metformina agisce inibendo la gluconeogenesi, un processo che utilizza l'acido lattico per produrre glucosio. Pertanto, con l'accumulo di questo farmaco, potrebbe predisporre i pazienti all'acidosi lattica. L'incidenza di acidosi lattica con metformina è estremamente bassa. Una revisione sistematica di 347 studi randomizzati e studi prospettici di coorte che rappresentavano 70.490 anni-paziente di uso di metformina e 55.451 anni-paziente nel gruppo senza metformina non ha rivelato casi di acidosi lattica. Quasi la metà degli studi ha consentito l'inclusione di pazienti con una creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dL e il 97% degli studi ha consentito l'inclusione di pazienti con almeno una controindicazione alla terapia con metformina (6). Un altro studio ha valutato il rischio di acidosi lattica con metformina in 393 pazienti con insufficienza renale, con livelli di creatinina sierica compresi tra 1,5 e 2,5 mg/dl (livello medio 1,8 mg/dl) e non ha riscontrato casi di acidosi lattica nei quattro anni della durata dello studio (7).

La maggior parte dei casi di acidosi lattica nei pazienti che assumono metformina sono stati associati a shock o altra ipossia tissutale. Il lattato elevato in questi pazienti potrebbe non essere correlato alla metformina. Ciò è supportato dal fatto che l'acidosi lattica si verifica tanto frequentemente negli utilizzatori di metformina quanto negli utilizzatori di altri farmaci antidiabetici (8). Inoltre, i livelli di metformina non sono correlati ai livelli di lattato o alla mortalità, suggerendo che la malattia di base è più probabilmente la causa dell'acidosi rispetto alla metformina (9). Tuttavia, questa preoccupazione teorica per una complicanza estremamente rara ha escluso l'uso della metformina nei pazienti ospedalizzati.

Il riconoscimento della rarità dell'acidosi lattica tra gli utilizzatori di metformina con insufficienza renale ha modificato le raccomandazioni per consentirne l'uso in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Le attuali linee guida utilizzano un GFR stimato (eGFR) che è un'approssimazione più accurata della funzione renale rispetto alla creatinina sierica. L'attuale raccomandazione dell'American Diabetes Association afferma che la metformina può essere utilizzata a dosi piene (2000 mg/giorno) purché l'eGFR > 45 ml/min e la creatinina sierica siano monitorati. Se l'eGFR è < 45 ml/min, si consiglia una dose massima di 1000 mg/die, con monitoraggio della creatinina sierica. La metformina non deve essere utilizzata se l'eGFR è < 30 ml/min (10).

L'American College of Radiology ha recentemente aggiornato le proprie linee guida per l'uso della metformina nei pazienti che ricevono mezzi di contrasto EV (11). Una linea guida precedente raccomandava di tenere metformina per 4 giorni intorno alla somministrazione di contrasto IV per valutare la lesione renale acuta indotta dal mezzo di contrasto. Questa linea guida ha contribuito alla pratica dell'interruzione della metformina durante il ricovero a causa della diffusione degli studi radiologici che utilizzano il contrasto IV. Non vi è alcuna interazione farmacologica tra metformina e mezzi di contrasto né vi è alcun effetto della metformina sulla funzionalità renale. Dato che il rischio di danno renale acuto indotto dal mezzo di contrasto è molto basso nei pazienti con funzione renale normale e senza comorbilità, le linee guida riviste (2013) dell'American College of Radiology raccomandano che la metformina possa essere continuata senza la necessità di valutare la funzione renale dopo il contrasto media. In presenza di comorbilità che aumentano il rischio di sviluppare acidosi (disfunzione epatica, abuso di alcol, scompenso cardiaco, ischemia miocardica o dei muscoli periferici, sepsi o infezione grave), le nuove linee guida raccomandano di sospendere la metformina per due giorni dopo la somministrazione del mezzo di contrasto ev. Il nostro studio includerà solo pazienti senza queste comorbilità e con funzione renale normale (eGFR > 60 ml/min). A tutti i soggetti verrà misurata giornalmente la creatinina sierica e la metformina verrà interrotta in caso di danno renale acuto.

Poiché la metformina è sicura ed efficace per la gestione del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzione renale normale, proponiamo la sua continuazione durante il ricovero. Questo studio includerà pazienti adulti con diabete di tipo 2 attualmente trattati con metformina da sola o in combinazione con altri agenti antidiabetici inclusa l'insulina a basso dosaggio. Tutti i soggetti avranno una funzionalità renale normale (eGFR>60 ml/min) e nessuna comorbilità che aumenti il ​​rischio di acidosi. Questo studio prospettico, randomizzato e controllato metterà a confronto metformina e sitagliptin (che non possono causare ipoglicemia) con la normale terapia insulinica, che è nota per causare ipoglicemia. Questo studio ha possibili implicazioni per migliorare la sicurezza della terapia per i pazienti ospedalizzati con diabete di tipo 2.