Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование фазы IIb для монотерапии ALX-0061 у субъектов с ревматоидным артритом

6 августа 2019 г. обновлено: Ablynx

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы IIb ALX-0061, вводимого подкожно в качестве монотерапии, у субъектов с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, которые не переносят метотрексат или для которых продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно

Основная цель этого исследования:

- Для оценки эффективности и безопасности режимов дозирования монотерапии ALX-0061, вводимой подкожно (п/к) субъектам с активным ревматоидным артритом (РА).

Второстепенными целями данного исследования являются:

  • Чтобы оценить влияние ALX-0061 на качество жизни, фармакокинетику (ФК), фармакодинамику (ФД) и иммуногенность ALX-0061, а также изучить потенциальные режимы дозирования монотерапии ALX-0061 на основе безопасности и эффективности, для дальнейшего клиническое развитие.
  • Чтобы получить параллельную описательную информацию об эффективности и безопасности тоцилизумаба (TCZ) п/к. в том же клиническом исследовании популяции РА.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

251

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Бельгия
      • Brussels, Бельгия, 1200
        • Investigator Site
      • Ghent, Бельгия, 9000
        • Investigator Site
      • Liège, Бельгия, 4000
        • Investigator Site
  • Болгария
      • Burgas, Болгария
        • Investigator Site
      • Pleven, Болгария
        • Investigator Site
      • Plovdiv, Болгария
        • Investigator Site 1
      • Plovdiv, Болгария
        • Investigator Site 2
      • Ruse, Болгария
        • Investigator Site 2
      • Ruse, Болгария
        • Investigator Site 1
      • Sofia, Болгария
        • Investigator Site
  • Венгрия
      • Baja, Венгрия, 6500
        • Investigator Site
      • Budapest, Венгрия
        • Investigator Site
      • Esztergom, Венгрия
        • Investigator Site
      • Gyula, Венгрия, 5700
        • Investigator Site
      • Szikszo, Венгрия, 3800
        • Investigator Site
      • Szombathely, Венгрия, 9700
        • Investigator Site
      • Székesfehérvar, Венгрия, 8000
        • Investigator Site
      • Veszprém, Венгрия, 8200
        • Investigator Site
  • Германия
      • Berlin, Германия
        • Investigator Site
      • Frankfurt, Германия
        • Investigator Site
      • Hamburg, Германия
        • Investigator Site
  • Грузия
      • Tbilisi, Грузия, 0102
        • Investigator Site
      • Tbilisi, Грузия, 0159
        • Investigator Site 1
      • Tbilisi, Грузия, 0159
        • Investigator Site 2
      • Tbilisi, Грузия, 0160
        • Investigator Site
      • Tbilisi, Грузия, 0179
        • Investigator Site
  • Испания
      • Cordoba, Испания
        • Investigator Site
      • Madrid, Испания, 28007
        • Investigator Site
      • Santander, Испания, 39300
        • Investigator Site
      • Santander, Испания
        • Investigator Site 2
      • Santiago de Compostela, Испания
        • Investigator Site 1
      • Santiago de Compostela, Испания
        • Investigator Site 2
  • Мексика
      • Culiacan, Мексика
        • Investigator Site
      • Leon, Мексика
        • Investigator Site
      • Mexico City, Мексика
        • Investigator Site 1
      • Mexico City, Мексика
        • Investigator Site 2
      • Mexico City 1, Мексика
        • Investigator Site
      • Monterrey, Мексика
        • Investigator Site 1
      • Monterrey, Мексика
        • Investigator Site 2
  • Молдова, Республика
      • Chisinau, Молдова, Республика, 2025
        • Investigator Site
      • Chisinau, Молдова, Республика
        • Investigator Site
  • Польша
      • Bydgoszcz, Польша
        • Investigator Site
      • Elblag, Польша, 82300
        • Investigator Site 2
      • Elblag, Польша
        • Investigator Site
      • Gdynia, Польша
        • Investigator Site
      • Grodzisk Mazowiecki, Польша, 05825
        • Investigator Site
      • Lublin, Польша, 20582
        • Investigator Site
      • Poznan, Польша, 60773
        • Investigator Site
      • Sochaczew, Польша, 96500
        • Investigator Site
      • Torun, Польша, 87100
        • Investigator Site
      • Warszawa, Польша, 02653
        • Investigator Site
  • Румыния
      • Bucharest, Румыния
        • Investigator Site
      • Oradea, Румыния
        • Investigator Site
      • Timisoara, Румыния
        • Investigator Site
  • Северная Македония
      • Skopje, Северная Македония, 1000
        • Investigator Site 1
      • Skopje, Северная Македония, 1000
        • Investigator Site 2
  • Сербия
      • Belgrade, Сербия
        • Investigator Site 1
      • Belgrade, Сербия
        • Investigator Site 2
      • Belgrade, Сербия
        • Investigator Site 3
      • Niska Banja, Сербия
        • Investigator Site
  • Соединенные Штаты
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты, 35216
        • Investigator Site
    • California
      • Hemet, California, Соединенные Штаты, 92543
        • Investigator Site
      • La Palma, California, Соединенные Штаты, 90712
        • Investigator Site
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90017
        • Investigator Site
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90036
        • Investigator Site
      • Ventura, California, Соединенные Штаты, 93003
        • Investigator Site
    • Florida
      • Hialeah, Florida, Соединенные Штаты, 33016
        • Investigator Site
      • Homestead, Florida, Соединенные Штаты, 33030
        • Investigator Site
      • Orlando, Florida, Соединенные Штаты, 32804
        • Investigator Site
    • Georgia
      • Stockbridge, Georgia, Соединенные Штаты, 30281
        • Investigator Site
    • Kansas
      • Overland Park, Kansas, Соединенные Штаты, 66209
        • Investigator Site
    • Massachusetts
      • Worcester, Massachusetts, Соединенные Штаты, 01605
        • Investigator Site
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Соединенные Штаты, 87102
        • Investigator Site
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10018
        • Investigator Site
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Соединенные Штаты, 29406
        • Investigator Site
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38119
        • Investigator Site
    • Texas
      • Mesquite, Texas, Соединенные Штаты, 75150
        • Investigator Site
  • Чехия
      • Brno, Чехия, 602000
        • Investigator Site
      • Olomouc, Чехия
        • Investigator Site
      • Ostrava, Чехия, 70300
        • Investigator Site
      • Prague, Чехия
        • Investigator Site 1
      • Prague, Чехия
        • Investigator Site 2
      • Zlin, Чехия
        • Investigator Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 74 года (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Диагноз РА (в соответствии с классификационными критериями EULAR/Американского колледжа ревматологии (ACR) 2010 г.) не менее чем за 6 месяцев до скрининга и функциональный класс ACR I-III.
  • Получали ранее или в настоящее время лечение метотрексатом (MTX) и считается непереносимым MTX, или для которых продолжение лечения MTX нецелесообразно или имеет противопоказания для использования MTX.
  • Субъекты не должны были получать метотрексат как минимум за 4 недели до первого введения исследуемого препарата.
  • Наличие активного ревматоидного артрита с не менее чем 6 опухшими и 6 чувствительными суставами (количество суставов 66/68) на момент скрининга и на исходном уровне
  • Другие, как определено в протоколе

Критерий исключения:

  • Принимали DMARD (противоревматические препараты, модифицирующие заболевание)/системные иммунодепрессанты в течение 4 недель или 12 недель для гидроксихлорохина, хлорохина или лефлуномида (за исключением случаев, когда была завершена адекватная процедура вымывания лефлуномида) до первого введения изучить препарат.
  • Получали одобренные или исследуемые биологические или целевые синтетические препараты DMARD для лечения РА (включая альфа-ингибиторы фактора некроза опухоли, абатацепт, ритуксимаб или ингибиторы Янус-киназы [JAK]) менее чем за 6 месяцев до скрининга.
  • Наличие в анамнезе токсичности, непереносимости, первичного отсутствия ответа или неадекватного ответа на биологическую терапию или таргетные синтетические DMARD (включая ингибиторы JAK) при РА.
  • Получали предшествующую терапию, блокирующую путь интерлейкина-6 (ИЛ-6), в любое время.
  • Другие, как указано в протоколе.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: ALX-0061 150 мг каждые 4 недели
ALX-0061 150 мг каждые 4 недели от исходного уровня до 12-й недели + плацебо каждые 2 недели от исходного уровня до 12-й недели. Последнюю инъекцию исследуемого препарата вводили при посещении на 10-й неделе.
Биологический: Плацебо
Биологический: ALX-0061
Экспериментальный: ALX-0061 150 мг каждые 2 недели
ALX-0061 150 мг каждые 2 недели от исходного уровня до 12-й недели + плацебо каждые 2 недели от исходного уровня до 12-й недели. Последнюю инъекцию исследуемого препарата вводили при посещении на 10-й неделе.
Биологический: Плацебо
Биологический: ALX-0061
Экспериментальный: ALX-0061 225 мг каждые 2 недели
ALX-0061 225 мг каждые 2 недели от исходного уровня до 12-й недели. Последнюю инъекцию исследуемого препарата вводили при посещении на 10-й неделе.
Биологический: ALX-0061
Активный компаратор: ТЦЗ 162 мг каждые 1 или 2 недели
Открытый TCZ. Инъекции должны были выполняться каждые 1 или 2 недели в зависимости от утвержденной этикетки для региона (последняя инъекция вводилась на 10-й или 11-й неделе, в зависимости от режима дозирования).
Биологический: Тоцилизумаб

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество и процент субъектов с Американским колледжем ревматологии 20 (ACR20) на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

Ответ ACR 20 определяется как:

  • 20% улучшение количества болезненных суставов (TJC; 68 суставов) по сравнению с неделей 0 И
  • 20% улучшение количества опухших суставов (SJC; 66 суставов) по сравнению с неделей 0 И

  • 20% улучшение в 3 из следующих 5 областей по сравнению с неделей 0:

    • Оценка боли испытуемым (100 мм - визуально-аналоговая шкала [ВАШ])
    • Глобальная оценка активности заболевания субъекта (VASPA)
    • Глобальная оценка активности заболевания врачом (VASPHA)
    • Оценка субъекта физической функции, измеренная с помощью индекса инвалидности опросника оценки состояния здоровья (HAQ-DI)
    • Уровень С-реактивного белка (СРБ)

Первичную конечную точку анализировали с использованием условного обозначения неответивших (NRI), т. е. субъектов с отсутствующим ответом ACR20 на 12-й неделе рассматривали как неответивших.
Неделя 12

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество и процент субъектов с ответом ACR50 и ACR70 на неделе 12
Временное ограничение: Неделя 12

Ответ ACR50/70 определяется как:

  • 50/70% улучшение TJC (68 суставов) по сравнению с неделей 0 И
  • 50/70% улучшение SJC (66 суставов) по сравнению с неделей 0 И

  • 50/70% улучшение в 3 из следующих 5 областей по сравнению с неделей 0:

    • Оценка боли субъектом (100 мм - ВАШ)
    • Глобальная оценка активности заболевания субъекта (VASPA)
    • Глобальная оценка активности заболевания врачом (VASPHA)
    • Оценка субъекта физической функции, измеренная с помощью HAQ-DI
    • уровень СРБ

Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом на 12-й неделе рассматривались как не ответившие на лечение.
Неделя 12
Количество и процент субъектов с низкой активностью заболевания (LDA) с использованием показателя активности заболевания с использованием 28 совместных подсчетов (DAS28) с использованием С-реактивного белка (CRP) на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

DAS28 (CRP) = (0,56 × √TJC28) + (0,28 × √SJC28) + (0,36 × ln[CRP+1]) + (0,014 × VASPA) + 0,96

Низкая активность болезни = 2,6 ≤ DAS28 ≤ 3,2

Субъекты с низкой активностью заболевания включают субъектов, находящихся в стадии ремиссии. Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Количество и процент субъектов с LDA, использующих DAS28 с использованием скорости оседания эритроцитов (СОЭ) на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

DAS28 (СОЭ) = (0,56 × √TJC28) + (0,28 × √SJC28) + (0,70 × ln[СОЭ]) + (0,014 × VASPA)

Низкая активность болезни = 2,6 ≤ DAS28 ≤ 3,2

Субъекты с низкой активностью заболевания включают субъектов, находящихся в стадии ремиссии. Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Количество и процент субъектов с LDA с использованием упрощенного индекса активности заболевания (SDAI) на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

SDAI = TJC28 + SJC28 + VASPA + VASPHA + CRP (мг/дл)

Низкая активность болезни: 3,3 <SDAI ≤ 11,0

Субъекты с низкой активностью заболевания включают субъектов, находящихся в стадии ремиссии. Эта конечная точка была проанализирована с использованием вменения нереспондеров (NRI), т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались нереспондерами.
Неделя 12
Количество и процент субъектов с LDA с использованием индекса активности клинического заболевания (CDAI) на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

CDAI = TJC28 + SJC28 + VASPA + VASPHA

Низкая активность болезни: 2,8 < CDAI ≤ 10

Субъекты с низкой активностью заболевания включают субъектов, находящихся в стадии ремиссии. Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Количество и процент субъектов с хорошей реакцией Европейской лиги против ревматизма (EULAR) (CRP) на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

Хороший ответ EULAR определяется как улучшение >1,2 DAS28 (CRP) по сравнению с исходным уровнем.

Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Количество и процент субъектов в состоянии ремиссии с использованием DAS28 (СОЭ) на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

DAS28 (СОЭ) = (0,56 × √TJC28) + (0,28 × √SJC28) + (0,70 × ln[СОЭ]) + (0,014 × VASPA)

Ремиссия = DAS28 (СОЭ) <2,6

Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Количество и процент субъектов в ремиссии с использованием SDAI на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

SDAI = TJC28 + SJC28 + VASPA + VASPHA + CRP (мг/дл)

Ремиссия: SDAI ≤ 3,3

Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Количество и процент субъектов в состоянии ремиссии с использованием CDAI на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

CDAI = TJC28 + SJC28 + VASPA + VASPHA

Ремиссия: CDAI ≤ 2,8

Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Количество и процент субъектов в состоянии ремиссии с использованием булевых критериев ремиссии на 12-й неделе
Временное ограничение: Неделя 12

Булева ремиссия: количество болезненных суставов (TJC)28 ≤ 1 и количество опухших суставов (SJC)28 ≤ 1 и VASPA (см) ≤ 1 и СРБ (мг/дл) ≤ 1

Эта конечная точка была проанализирована с использованием NRI, т. е. субъекты с отсутствующим ответом во время соответствующего визита считались не ответившими.
Неделя 12
Изменение индекса инвалидности (HAQ-DI) по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели

HAQ-DI представляет собой инструмент из 20 вопросов, который оценивает степень трудности, с которой испытуемый столкнулся при выполнении задач в 8 функциональных областях за предыдущую неделю. 8 областей: одевание и уход за собой, гигиена, вставание, досягаемость, еда, хватка, ходьба, обычные повседневные действия. В каждой области испытуемые сообщают о степени трудности, с которой они сталкиваются при выполнении конкретных заданий. Существует 4 варианта ответа: 0 = без трудностей, 1 = с некоторыми трудностями, 2 = с большими трудностями, 3 = не в состоянии сделать. Каждой из 8 областей присваивается один балл, равный максимальному значению активности их компонентов (0, 1, 2 или 3). Затем сумма баллов по областям делится на количество областей, на которые были даны ответы, чтобы получить окончательную оценку HAQ (округленную до ближайшего значения, делящегося без остатка на 0,125). Окончательный балл HAQ-DI варьируется от 0 до 3. Высокий балл означает высокую степень инвалидности (= худший результат).

Отсутствующие значения были заменены последним неотсутствующим наблюдением.
От исходного уровня до 12-й недели
Изменение показателей физического и психического компонентов краткого обследования состояния здоровья (SF-36) по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
Краткая форма (36) «Обзор состояния здоровья» (SF-36) состоит из 36 вопросов, которые можно свести к 8 областям: физическое функционирование, ролевые ограничения из-за проблем с физическим здоровьем (ролево-физическое), телесная боль, общее состояние здоровья, жизнеспособность, социальные функционирование, ролевые ограничения из-за эмоциональных проблем (ролево-эмоциональные) и психическое здоровье. На основе этих оценок предметной области могут быть получены два сводных показателя, сводка по физическому компоненту и сводка по умственному компоненту. Каждая оценка напрямую преобразуется в оценку от 0 до 100 при условии, что все вопросы имеют одинаковый вес. Низкий балл указывает на большую инвалидность.
От исходного уровня до 12-й недели
Изменение по сравнению с исходным уровнем в функциональной оценке терапии хронических заболеваний - подшкала усталости (FACIT-F) на 12-й неделе
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
Система измерения FACIT представляет собой набор опросников качества жизни, связанных со здоровьем, которые оценивают многомерное состояние здоровья людей с различными хроническими заболеваниями. Шкала усталости FACIT представляет собой короткий, состоящий из 13 пунктов, простой в применении инструмент, который измеряет уровень усталости человека во время его обычной повседневной деятельности за последнюю неделю. Уровень утомления измеряется по четырехбалльной шкале Лайкерта (от 4 = совсем не утомлен до 0 = очень сильно утомлен). Для оценки FACIT-усталости все элементы суммируются, чтобы создать единую оценку утомляемости с диапазоном от 0 до 52. Элементы оцениваются в обратном порядке, когда это уместно, чтобы обеспечить шкалу, в которой более высокие баллы представляют лучшее функционирование или меньшую утомляемость.
От исходного уровня до 12-й недели
Фармакодинамика: концентрации растворимого рецептора интерлейкина-6 (sIL-6R)
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
Значения ниже предела количественного определения присваиваются нижнему пределу количественного определения (LLOQ).
От исходного уровня до 12-й недели
Фармакокинетика: концентрация ALX-0061 в сыворотке на 12-й неделе
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
От исходного уровня до 12-й недели
Количество и процент субъектов, у которых развился ответ антилекарственных антител, возникающий при лечении
Временное ограничение: От первого приема исследуемого препарата до последующего наблюдения (ФУ) включительно, т. е. максимум 22 недели (10 недель лечения + 12 недель ФУ)
От первого приема исследуемого препарата до последующего наблюдения (ФУ) включительно, т. е. максимум 22 недели (10 недель лечения + 12 недель ФУ)
Количество и процент субъектов с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения, по степени тяжести
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
От исходного уровня до 12-й недели
Количество нежелательных явлений, возникших при лечении, по степени тяжести
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
От исходного уровня до 12-й недели
Количество и процент субъектов с нежелательным явлением, возникшим в связи с лечением
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
связанный с лечением = считается исследователем, по меньшей мере, возможным связанным с исследуемым лекарственным средством
От исходного уровня до 12-й недели
Количество связанных с лечением нежелательных явлений, возникших во время лечения
Временное ограничение: От исходного уровня до 12-й недели
связанный с лечением = считается исследователем, по меньшей мере, возможным связанным с исследуемым лекарственным средством
От исходного уровня до 12-й недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Ablynx

Следователи

  • Директор по исследованиям: Medical Monitor, MD, Ablynx

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 марта 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июля 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 июля 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 ноября 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 ноября 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

11 ноября 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 августа 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 августа 2019 г.

Последняя проверка

1 августа 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • ALX0061-C202
  • 2014-003012-36 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться