Терапия, истощающая В-клетки (ритуксимаб), как средство лечения усталости при первичном билиарном циррозе (RITPBC)

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) представляет собой заболевание печени, поражающее преимущественно женщин, впервые проявляющееся в любом возрасте и развивающееся в течение многих лет. Это вызвано тем, что иммунная система атакует собственные ткани организма. Люди с ПБХ часто испытывают глубокую усталость или усталость, которую они сравнивают с «разрядкой батарей», и хотя люди все еще хотят заниматься обычными делами, им просто не хватает энергии, чтобы заниматься ими. Это снижает качество жизни, затрудняет работу людей и может привести к их изоляции в обществе. В настоящее время у нас нет лечения усталости при ПБХ. Поиск лечения усталости при ПБЦ является одним из самых приоритетных направлений исследований, определенных группами пациентов.

Мы показали, что у пациентов с ПБЦ с утомляемостью наблюдается аномалия в том, как они генерируют энергию в своих мышцах. Это, по-видимому, связано с наличием в крови антител, направленных против важного белка, который нормальные клетки в организме используют для выработки энергии. В последние годы были разработаны новые лекарственные препараты, которые позволяют нам безопасно подавлять ту часть иммунной системы, которая вырабатывает антитела, вызывающие проблемы с выработкой энергии при ПБХ. Однако до сих пор не была проверена степень, в которой эти лекарства могут уменьшать утомляемость за счет удаления антител при ПБЦ.

Целью данного исследования является проведение клинических испытаний для изучения влияния этого лечения («ритуксимаб») на тяжелую усталость при ПБЦ, чтобы помочь нам понять, будет ли это потенциально полезным лечением. Это даст нам информацию о том, как изменяется выработка энергии у пациентов с ПБХ, а также поможет нам разработать новые методы лечения усталости при других заболеваниях. Исследование может улучшить качество жизни многих пациентов с ПБЦ, для которых в настоящее время нет лицензированного лечения.

Мы проведем рандомизированное контролируемое исследование терапии ритуксимабом при ПБЦ по сравнению с плацебо с первичной конечной точкой тяжести утомления. Исследование будет проводиться в специализированном клиническом центре ПБЦ.

Наша гипотеза состоит в том, что иммунотерапевтический агент, направленный на В-клетки, ритуксимаб уменьшит утомляемость при ПБХ (важный и инвалидизирующий симптом) за счет своего воздействия на В-клетки, продуцирующие антитела, которые ингибируют функцию пируватдегидрогеназы (ПДГ), важного фермента, вырабатывающего энергию.

Усталость является распространенным изнурительным симптомом, который часто значительно влияет на качество жизни и способность функционировать у пациентов с ПБХ. В настоящее время не существует эффективных методов лечения усталости при ПБЦ, и срочно требуются новые подходы для решения этой неудовлетворенной потребности. Ритуксимаб, препарат, истощающий В-клетки, имеет определенные перспективы (с доказательствами небольшого пилотного исследования для проверки концепции) в качестве терапии усталости при ПБХ, учитывая убедительные доказательства связи ответа антител на ПДГ в патогенезе усталость при этом заболевании. Мы также считаем, что, учитывая надежные диагностические критерии и доступность проверенных клинических инструментов, ПБХ является важной и полезной человеческой моделью для изучения патогенеза и лечения усталости.

В настоящее время нет способов лечения усталости при ПБЦ, и нам неизвестно о каких-либо других методах лечения, находящихся на стадии оценки.

Пилотное исследование, проведенное в Канаде по изучению применения ритуксимаба при ПБЦ (у 13 пациентов), предоставило доказательство концепции, показав, что препарат безопасен и хорошо переносится пациентами, а также связан с клинически значимым снижением утомляемости. Тяжесть утомления оценивали с использованием Шкалы тяжести утомления (FSS) (потенциальный диапазон 9-63 балла) с падением, наблюдаемым от до лечения (медиана FSS = 36, диапазон 11-59) до после лечения (медиана = 29, диапазон). 12-55). Принимая во внимание минимальное значение для FSS, это представляет собой среднее снижение тяжести утомления за 6 месяцев на 26%. Это сопоставимо с нашим собственным исследованием усталости при ПБХ методом «случай-контроль», которое предполагает, что тяжесть утомляемости у лиц, соответствующих возрасту и полу, соответствующих контрольной группе, на 30% ниже, чем у пациентов с ПБХ1, что позволяет предположить, что терапия ритуксимабом может вернуть пациентов с ПБХ к состоянию, близкому к нормальному, в отношении воспринимаемая ими усталость. Однако в этом предварительном исследовании не предпринималось попыток изучить механизм эффекта, и поскольку в нем не использовалась сильная усталость в качестве критерия включения, степень возможного улучшения у таких пациентов неясна; кроме того, исследование не было оптимизировано для изучения утомляемости (усталость была вторичным результатом, и только у некоторых пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась утомляемость, что потенциально недооценивало клинический эффект). У пациентов наблюдалось устойчивое снижение уровней антител к PDH всех изотипов, что подтверждает концепцию о том, что ритуксимаб оказывает благотворное влияние на усталость за счет истощения PDH-реактивных антител.

Мы считаем, что важность тяжелой утомляемости при ПБХ и отсутствие лечения в настоящее время, сильная теоретическая основа для подхода и подтверждающие данные пилотного исследования оправдывают официальное клиническое испытание ритуксимаба, нацеленного на утомляемость при ПБХ. Данные экспериментальных моделей ПБЦ на животных, в которых активированные В-клетки участвуют в стимулировании аутореактивности, результаты исследований человека in vitro, показывающие повышенную активацию В-клеток, опосредованную TLR, при ПБЦ, данные генетических исследований человека, показывающие ассоциации заболеваний с локусами, участвующими в регуляции пула В-клеток. Размер препарата и данные пилотного исследования, показывающие улучшение биохимических показателей печени у пациентов с ПБХ, получавших ритуксимаб, указывают на потенциальную дополнительную, более общую пользу этого лечения с точки зрения основного воспаления печени, что еще раз оправдывает проведение существенных клинических испытаний при ПБХ.