B-sejt-csökkentő terápia (rituximab) a fáradtság kezelésére elsődleges biliaris cirrhosisban (RITPBC)

Az elsődleges biliáris cirrhosis (PBC) olyan májbetegség, amely túlnyomórészt nőket érint, bármely életkorban először jelentkezhet, és sok éven át alakul ki. Ezt az okozza, hogy az immunrendszer megtámadja a szervezet saját szöveteit. A PBC-vel rendelkező emberek gyakran tapasztalnak mély fáradtságot vagy fáradtságot, amit „lemerülő akkumulátorukhoz” hasonlítanak, és bár az emberek továbbra is szeretnének normális tevékenységeket végezni, egyszerűen hiányzik az energia ezek elvégzéséhez. Ez rontja az életminőséget, megnehezíti az emberek munkavállalását, és végül elszigetelődhet a közösségben. Jelenleg nincs kezelés a fáradtságra a PBC-ben. A PBC-ben szenvedő fáradtság kezelésének megtalálása az egyik legfontosabb kutatási prioritás, amelyet a betegcsoportok azonosítottak.

Kimutattuk, hogy a fáradt PBC-betegek izmaik energiatermelésének módja abnormális. Úgy tűnik, hogy ez összefüggésbe hozható egy olyan antitest jelenlétével a vérben, amely egy fontos fehérje ellen irányul, amelyet a szervezet normál sejtjei energiatermelésre használnak fel. Az elmúlt években új gyógyszeres kezeléseket fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik, hogy biztonságosan elnyomjuk az immunrendszer azon részét, amely olyan típusú antitesteket termel, amelyek energiatermelési problémákat okoznak a PBC-ben. Egyelőre azonban még nem vizsgálták, hogy ezek a gyógyszerek milyen mértékben javíthatják a fáradtságot a PBC-ben lévő antitestek eltávolításával.

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy klinikai vizsgálatot végezzen ennek a kezelésnek ("Rituximab") a PBC súlyos fáradtságára gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára, hogy segítsen megérteni, hogy ez potenciálisan hasznos kezelés lesz-e. Ez információkat ad nekünk arról, hogyan változik az energiatermelés a PBC-ben szenvedő betegeknél, és segít új kezelési módszerek kidolgozásában a fáradtság kezelésére más betegségekben. A tanulmány számos PBC-ben szenvedő beteg életminőségét javíthatja, akik számára jelenleg nincs engedélyezett kezelés.

Randomizált, kontrollált vizsgálatot fogunk végezni a Rituximab-terápia PBC-ben a placebóval összehasonlítva, az elsődleges végpont a fáradtság súlyossága. A vizsgálatot egy speciális PBC klinikai központban végzik.

Hipotézisünk az, hogy a B-sejt által irányított immunterápiás szer Rituximab javítja a PBC fáradtságát (fontos és mozgáskorlátozó tünet) a B-sejtekre gyakorolt ​​hatásán keresztül, amelyek olyan antitesteket termelnek, amelyek gátolják a piruvát-dehidrogenáz (PDH), egy fontos energiatermelő enzim működését.

A fáradtság gyakori és legyengítő tünet, amely gyakran jelentősen befolyásolja a PBC-ben szenvedő betegek életminőségét és működési képességét. Jelenleg nincs hatékony kezelés a fáradtság kezelésére a PBC-ben, és sürgősen új megközelítésekre van szükség ennek a kielégítetlen szükségletnek a kezelésére. A rituximab, egy B-sejt-lebontó szer, konkrét ígéretekkel bír (egy kis léptékű, koncepciót igazoló kísérleti kísérlet bizonyítékaival) a PBC fáradtságának terápiájaként, tekintettel arra, hogy az ellenanyag-választ a PDH-hoz köti a patogenezisben. fáradtság ebben a betegségben. Azt is hisszük, hogy a robusztus diagnosztikai kritériumok és a validált klinikai eszközök rendelkezésre állása miatt a PBC fontos és hasznos emberi modell a fáradtság patogenezisének és kezelésének tanulmányozására.

Jelenleg nincs kezelés a fáradtság kezelésére a PBC-ben, és nincs tudomásunk más értékelés alatt álló kezelésről sem.

Egy Kanadában végzett kísérleti tanulmány, amelyben a Rituximab PBC-ben való alkalmazását vizsgálta (13 betegen), bizonyítékot szolgáltatott a koncepcióra, kimutatva, hogy a szer biztonságos és jól tolerálható a betegeknél, és a fáradtság klinikailag jelentős csökkenésével jár. A fáradtság súlyosságát a fáradtság súlyossági skála (FSS) segítségével értékelték (potenciális tartomány 9-63 pont), az előkezeléstől (medián FSS=36, 11-59 tartomány) az utókezelésig (medián=29, tartomány) esett vissza. 12-55). Az FSS minimumértékét figyelembe véve ez a fáradtság súlyosságának medián 26%-os csökkenése 6 hónap alatt. Ez összevethető a saját eset-kontroll vizsgálatunkkal, amely a PBC-ben végzett fáradtságot vizsgálja, amely azt sugallja, hogy a fáradtság súlyossága az életkornak és nemnek megfelelő normál kontrollokban 30%-kal alacsonyabb, mint a PBC-ben szenvedő betegeknél1, ami arra utal, hogy a rituximab-terápia a PBC-ben szenvedő betegeket a normális szinthez közelíti. az észlelt fáradtságuk. Ez a kísérleti tanulmány azonban nem kísérelte meg feltárni a hatás mechanizmusát, és mivel nem használta a súlyos fáradtságot felvételi kritériumként, az ilyen betegek lehetséges javulásának mértéke nem világos; ráadásul a vizsgálatot nem a fáradtság vizsgálatára optimalizálták (a fáradtság másodlagos kimenetel volt, és a részt vevő betegek közül csak néhánynál volt fáradtság, ami potenciálisan alábecsülte a klinikai hatást). A betegek az összes izotípus anti-PDH antitestszintjének tartós csökkenését mutatták, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy a rituximab a PDH-reaktív antitestek kimerülése révén jótékony hatással van a fáradtságra.

A súlyos fáradtság fontossága a PBC-ben és a kezelések jelenlegi hiánya, a megközelítés erős elméleti alapja, és a támogató kísérleti kísérleti, koncepciót igazoló adatok, úgy gondoljuk, hogy mind igazolják a rituximab formális klinikai vizsgálatát, amely a PBC fáradtságát célozza meg. PBC állatmodellekből származó adatok, amelyek az aktivált B-sejteket befolyásolják az autoreaktivitás elősegítésében, humán in vitro vizsgálatokból, amelyek megnövekedett TLR-közvetített B-sejt-aktivációt mutattak ki PBC-ben, humán genetikai vizsgálatokból, amelyek a B-sejt-készlet szabályozásában szerepet játszó lókuszokkal mutatnak összefüggést. méret és a Rituximabbal kezelt PBC-betegek májbiokémiájának javulását mutató kísérleti kísérleti adatok mind arra utalnak, hogy ez a kezelés további, általánosabb előnyökkel járhat a májgyulladás hátterében, ami tovább indokolja a PBC-ben végzett jelentős klinikai vizsgálatot.