B-celledepleterende terapi (Rituximab) som en behandling af træthed ved primær biliær cirrhose (RITPBC)

Primær biliær cirrhose (PBC) er en leversygdom, der overvejende rammer kvinder, kan vise sig for første gang i alle aldre, og som udvikler sig over mange år. Det skyldes, at immunsystemet angriber kroppens eget væv. Mennesker med PBC oplever ofte dyb træthed eller træthed, som de sammenligner med, at deres "batterier løber tør", og selvom folk stadig ønsker at udføre normale aktiviteter, mangler de simpelthen energien til at kunne udføre dem. Det reducerer livskvaliteten, gør det svært for folk at arbejde og kan ende med, at de bliver isoleret i samfundet. På nuværende tidspunkt har vi ingen behandling for træthed i PBC. At finde en behandling for træthed i PBC er en af ​​de højeste forskningsprioriteter identificeret af patientgrupper.

Vi har vist, at PBC-patienter med træthed har en abnormitet i den måde, de genererer energi i deres muskler. Dette ser ud til at være forbundet med tilstedeværelsen af ​​et antistof i blodet, som er rettet mod et vigtigt protein, som normale celler i kroppen bruger til at generere energi. I de senere år er der udviklet nye lægemiddelbehandlinger, som giver os mulighed for sikkert at undertrykke den del af immunsystemet, som producerer antistoffer af den type, der synes at forårsage problemer med energiproduktionen i PBC. Endnu er det dog ikke blevet testet i hvor høj grad disse lægemidler kan forbedre træthed gennem fjernelse af antistoffer i PBC.

Formålet med denne undersøgelse er at gennemføre et klinisk forsøg for at undersøge virkningerne af denne behandling ("Rituximab") på svær træthed ved PBC for at hjælpe os med at forstå, om dette vil være en potentielt nyttig behandling. Dette vil give os information om, hvordan energiproduktionen ændrer sig hos patienter med PBC og vil også hjælpe os med at udvikle nye behandlinger for træthed i andre sygdomme. Undersøgelsen har potentiale til at forbedre livskvaliteten for mange patienter med PBC, for hvem der i øjeblikket ikke er nogen godkendt behandling.

Vi vil udføre et randomiseret kontrolleret forsøg med Rituximab-behandling i PBC sammenlignet med placebo med det primære endepunkt af træthedsalvorlighed. Undersøgelsen vil blive udført i et specialiseret PBC klinisk center.

Vores hypotese er, at det B-celle-rettede immunterapeutiske middel Rituximab vil forbedre træthed i PBC (et vigtigt og invaliderende symptom) gennem dets effekt på B-celler, der producerer antistoffer, som hæmmer funktionen af ​​pyruvatdehydrogenase (PDH), et vigtigt energigenererende enzym.

Træthed er et almindeligt og invaliderende symptom, som ofte har en væsentlig indvirkning på livskvaliteten og evnen til at fungere hos patienter med PBC. Der er i øjeblikket ingen effektive behandlinger for træthed i PBC, og nye tilgange er tvingende nødvendige for at imødekomme dette udækkede behov. Rituximab, et B-celle-depleterende middel, har et specifikt løfte (med beviser fra et lille-skala proof-of-concept pilotforsøg) som en terapi for træthed i PBC, givet den stærke evidens, der forbinder antistofresponset til PDH i patogenesen af træthed i denne sygdom. Vi mener også, givet de robuste diagnostiske kriterier og tilgængeligheden af ​​validerede kliniske værktøjer, at PBC er en vigtig og nyttig menneskelig model til at studere patogenesen og behandlingen af ​​træthed.

Der er i øjeblikket ingen behandlinger for træthed ved PBC, og vi er ikke bekendt med andre behandlinger under evaluering.

Et pilotstudie udført i Canada, der udforsker brugen af ​​Rituximab i PBC (i 13 patienter) har givet proof-of-concept, som viser, at midlet er sikkert og veltolereret hos patienter og er forbundet med en klinisk signifikant reduktion i træthed. Træthedsalvorligheden blev vurderet ved hjælp af Fatigue Severity Scale (FSS) (potentiale område 9-63 point) med et fald fra før-behandling (median FSS=36, interval 11-59) til efterbehandling (median=29, interval) 12-55). Tager man højde for bundværdien for FSS, repræsenterer dette et medianfald i træthedsalvorligheden over 6 måneder på 26 %. Dette sammenlignes med vores eget case-kontrol studie af træthed i PBC, som tyder på, at træthedsalvorligheden i alder og køn matchede normale kontroller er 30 % lavere end hos PBC-patienter1, hvilket tyder på potentialet for Rituximab-behandling til at bringe PBC-patienter tilbage til tæt på det normale mht. deres oplevede træthed. Denne pilotundersøgelse forsøgte imidlertid ikke at udforske virkningens mekanisme, og da den ikke brugte svær træthed som inklusionskriterier, er omfanget af mulig forbedring for sådanne patienter uklart; desuden var undersøgelsen ikke optimeret til undersøgelsen af ​​træthed (træthed var et sekundært resultat, og kun nogle af de patienter, der deltog, havde træthed, der potentielt undervurderede den kliniske effekt). Patienterne viste en vedvarende reduktion i anti-PDH-antistofniveauer af alle isotyper, hvilket understøtter konceptet om, at Rituximab har en gavnlig effekt på træthed gennem udtømning af PDH-reaktivt antistof.

Vigtigheden af ​​alvorlig træthed i PBC og den nuværende mangel på behandlinger, det stærke teoretiske grundlag for tilgangen og de understøttende pilotforsøgs proof-of-concept-data, mener vi alle retfærdiggør et formelt klinisk forsøg med Rituximab rettet mod træthed i PBC. Data fra dyremodeller af PBC, der implicerer aktiverede B-celler i at fremme autoreaktivitet, fra humane in vitro-studier, der viser øget TLR-medieret B-celleaktivering i PBC, fra humane genetiske undersøgelser, der viser sygdomsassociationer med loci impliceret i regulering af B-cellepuljen størrelse og pilotforsøgsdata, der viser forbedring i leverbiokemi hos PBC-patienter behandlet med Rituximab, peger alle på potentialet for en yderligere, mere generisk fordel for denne behandling i form af underliggende leverbetændelse, hvilket yderligere retfærdiggør et væsentligt klinisk forsøg med PBC.