원발성 담즙성 간경변의 피로 치료제로서 B세포 고갈 요법(리툭시맙) (RITPBC)

원발성 담즙성 간경변증(PBC)은 주로 여성에게 영향을 미치고, 모든 연령대에서 처음으로 나타날 수 있으며, 수년에 걸쳐 발생하는 간 질환입니다. 그것은 신체의 자체 조직을 공격하는 면역 체계에 의해 발생합니다. PBC를 가진 사람들은 종종 "배터리가 다 된 것"에 비유되는 심각한 피로나 피로를 경험하며, 사람들은 여전히 ​​정상적인 활동을 하고 싶어하지만 단순히 그것을 할 수 있는 에너지가 부족합니다. 이는 삶의 질을 떨어뜨리고, 일하기 어렵게 만들고, 결국 지역사회에서 고립될 수 있습니다. 현재 우리는 PBC에서 피로에 대한 치료법이 없습니다. PBC에서 피로에 대한 치료법을 찾는 것은 환자 그룹이 확인한 가장 높은 연구 우선 순위 중 하나입니다.

우리는 피로가 있는 PBC 환자가 근육 내에서 에너지를 생성하는 방식에 이상이 있음을 보여주었습니다. 이것은 신체의 정상 세포가 에너지를 생성하는 데 사용하는 중요한 단백질에 대한 혈액 내 항체의 존재와 관련이 있는 것으로 보입니다. 최근 몇 년 동안 PBC에서 에너지 생산 문제를 일으키는 것으로 보이는 유형의 항체를 생산하는 면역 체계의 일부를 안전하게 억제할 수 있는 새로운 약물 치료법이 개발되었습니다. 그러나 아직까지 이러한 약물이 PBC에서 항체 제거를 통해 피로를 개선할 수 있는 정도는 테스트되지 않았습니다.

이 연구의 목적은 PBC의 중증 피로에 대한 이 치료("리툭시맙")의 효과를 조사하여 이것이 잠재적으로 유용한 치료인지 여부를 이해하는 데 도움이 되는 임상 시험을 수행하는 것입니다. 이것은 PBC 환자의 에너지 생성이 어떻게 변화하는지에 대한 정보를 제공하고 다른 질병의 피로에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 도움이 될 것입니다. 이 연구는 현재 허가된 치료법이 없는 많은 PBC 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

우리는 피로 중증도의 1차 종료점으로 위약과 비교하여 PBC에서 Rituximab 요법의 무작위 통제 시험을 수행할 것입니다. 연구는 전문화된 PBC 임상 센터에서 수행될 것입니다.

우리의 가설은 B 세포 지향성 면역 치료제인 Rituximab이 중요한 에너지 생성 효소인 피루브산 탈수소효소(PDH)의 기능을 억제하는 항체를 생성하는 B 세포에 미치는 영향을 통해 PBC(중요하고 무력화 증상)의 피로를 개선할 것이라는 것입니다.

피로는 PBC 환자의 삶의 질과 기능 능력에 자주 상당한 영향을 미치는 흔하고 쇠약하게 만드는 증상입니다. 현재 PBC의 피로에 대한 효과적인 치료법은 없으며 이 충족되지 않은 요구를 해결하기 위한 새로운 접근 방식이 시급히 필요합니다. B 세포 고갈제인 Rituximab은 PBC의 피로 치료제로서 특정 가능성(소규모 개념 증명 파일럿 시험의 증거 포함)을 보유하고 있습니다. 이 질병의 피로. 우리는 또한 강력한 진단 기준과 검증된 임상 도구의 가용성을 고려할 때 PBC가 피로의 병인 및 치료를 연구하는 중요하고 유용한 인간 모델이라고 믿습니다.

현재 PBC에는 피로에 대한 치료법이 없으며 평가 중인 다른 치료법도 없습니다.

PBC(13명의 환자 대상)에서 Rituximab의 사용을 탐구하는 캐나다에서 수행된 파일럿 연구는 개념 증명을 제공하여 약제가 환자에게 안전하고 내약성이 우수하며 임상적으로 유의한 피로 감소와 관련이 있음을 보여줍니다. 피로 중증도는 FSS(Fatigue Severity Scale)(잠재적 범위 9-63점)를 사용하여 평가되었으며, 전처리(FSS 중앙값=36, 범위 11-59)에서 치료 후(중앙값=29, 범위)로 떨어졌습니다. 12-55). FSS의 하한값을 고려하면 이는 6개월 동안 피로 심각도가 26% 감소한 중앙값을 나타냅니다. 이것은 나이와 성별이 일치하는 정상 대조군의 피로 중증도가 PBC 환자1보다 30% 낮다는 것을 시사하는 PBC 피로에 대한 우리 자신의 환자-대조군 연구와 비교됩니다. 그들의 인지된 피로. 그러나 이 파일럿 연구는 효과의 메커니즘을 탐색하려고 시도하지 않았으며 포함 기준으로 심한 피로를 사용하지 않았기 때문에 이러한 환자에 대한 가능한 개선 정도는 불분명합니다. 또한, 이 연구는 피로 연구에 최적화되지 않았습니다(피로는 부차적인 결과였으며 참여한 환자 중 일부만이 임상 효과를 과소 평가할 가능성이 있는 피로를 가졌습니다). 환자들은 모든 아이소타입의 항 PDH 항체 수치가 지속적으로 감소하는 것으로 나타났으며 이는 리툭시맙이 PDH 반응성 항체의 고갈을 통해 피로에 유익한 효과가 있다는 개념을 뒷받침합니다.

PBC에서 중증 피로의 중요성과 현재 치료 부족, 접근 방식에 대한 강력한 이론적 근거, 지원하는 파일럿 시험 개념 증명 데이터 모두 PBC에서 피로를 목표로 하는 Rituximab의 공식 임상 시험을 정당화합니다. 활성화된 B 세포가 자가 반응을 촉진하는 것을 의미하는 PBC의 동물 모델 데이터, PBC에서 증가된 TLR 매개 B 세포 활성화를 보여주는 인간 체외 연구, B 세포 풀의 조절과 관련된 좌위와의 질병 연관성을 보여주는 인간 유전 연구로부터의 데이터 Rituximab으로 치료받은 PBC 환자의 간 생화학 개선을 보여주는 예비 시험 데이터와 규모는 모두 근본적인 간 염증 측면에서 이 치료에 대한 추가적이고 보다 일반적인 이점에 대한 가능성을 지적하여 PBC에서 실질적인 임상 시험을 더욱 정당화합니다.