Terapia de reducción de células B (rituximab) como tratamiento para la fatiga en la cirrosis biliar primaria (RITPBC)

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática que afecta predominantemente a mujeres, puede presentarse por primera vez a cualquier edad y se desarrolla a lo largo de muchos años. Es causada por el ataque del sistema inmunitario a los propios tejidos del cuerpo. Las personas con PBC con frecuencia experimentan una profunda fatiga o cansancio que comparan con "baterías agotadas", y aunque las personas todavía quieren realizar actividades normales, simplemente les falta la energía para poder hacerlas. Esto reduce la calidad de vida, dificulta el trabajo de las personas y puede terminar aislándolas en la comunidad. En la actualidad no disponemos de tratamiento para la fatiga en la CBP. Encontrar un tratamiento para la fatiga en la CBP es una de las principales prioridades de investigación identificadas por los grupos de pacientes.

Hemos demostrado que los pacientes con PBC con fatiga tienen una anomalía en la forma en que generan energía dentro de sus músculos. Esto parece estar asociado con la presencia de un anticuerpo en la sangre que se dirige contra una proteína importante que las células normales del cuerpo utilizan para generar energía. En los últimos años se han desarrollado nuevos tratamientos farmacológicos que nos permiten suprimir de forma segura la parte del sistema inmunitario que produce anticuerpos del tipo que parecen causar problemas de producción de energía en la CBP. Sin embargo, hasta el momento, no se ha probado hasta qué punto estos medicamentos pueden mejorar la fatiga a través de la eliminación de anticuerpos en la CBP.

El objetivo de este estudio es realizar un ensayo clínico para examinar los efectos de este tratamiento ("Rituximab") sobre la fatiga severa en la CBP para ayudarnos a comprender si este será un tratamiento potencialmente útil. Esto nos dará información sobre cómo cambia la generación de energía en pacientes con PBC y también nos ayudará a desarrollar nuevos tratamientos para la fatiga en otras enfermedades. El estudio tiene el potencial de mejorar la calidad de vida de muchos pacientes con PBC, para quienes actualmente no existe un tratamiento autorizado.

Realizaremos un ensayo controlado aleatorizado de la terapia con Rituximab en la CBP en comparación con el placebo con el criterio principal de valoración de la gravedad de la fatiga. El estudio se realizará en un centro clínico especializado en CBP.

Nuestra hipótesis es que el agente inmunoterapéutico dirigido a las células B, Rituximab, mejorará la fatiga en la CBP (un síntoma importante e incapacitante) a través de su efecto sobre las células B que producen anticuerpos que inhiben la función de la piruvato deshidrogenasa (PDH), una importante enzima generadora de energía.

La fatiga es un síntoma común y debilitante que con frecuencia afecta significativamente la calidad de vida y la capacidad funcional de los pacientes con CBP. Actualmente no existen tratamientos efectivos para la fatiga en la PBC y se requieren urgentemente nuevos enfoques para abordar esta necesidad no satisfecha. Rituximab, un agente que agota las células B, es específicamente prometedor (con evidencia de un ensayo piloto de prueba de concepto a pequeña escala) como una terapia para la fatiga en PBC, dada la fuerte evidencia que vincula la respuesta de anticuerpos a PDH en la patogénesis de fatiga en esta enfermedad. También creemos, dados los sólidos criterios de diagnóstico y la disponibilidad de herramientas clínicas validadas, que la PBC es un modelo humano importante y útil para estudiar la patogénesis y el tratamiento de la fatiga.

Actualmente no hay tratamientos para la fatiga en PBC y no tenemos conocimiento de ningún otro tratamiento en evaluación.

Un estudio piloto realizado en Canadá que exploró el uso de Rituximab en PBC (en 13 pacientes) proporcionó una prueba de concepto, mostrando que el agente es seguro y bien tolerado por los pacientes, y está asociado con una reducción clínicamente significativa de la fatiga. La gravedad de la fatiga se evaluó utilizando la Escala de gravedad de la fatiga (FSS) (rango potencial 9-63 puntos) y se observó una caída desde el pretratamiento (mediana FSS=36, rango 11-59) hasta el postratamiento (mediana=29, rango 12-55). Teniendo en cuenta el valor mínimo de la FSS, esto representa una caída media en la gravedad de la fatiga durante 6 meses del 26 %. Esto se compara con nuestro propio estudio de casos y controles de fatiga en la CBP, que sugiere que la gravedad de la fatiga en los controles normales emparejados por edad y sexo es un 30 % más baja que en los pacientes con CBP1, lo que sugiere el potencial de la terapia con Rituximab para que los pacientes con CBP regresen a la normalidad con respecto a su fatiga percibida. Sin embargo, este estudio piloto no intentó explorar el mecanismo del efecto y, dado que no utilizó la fatiga intensa como criterio de inclusión, no está claro el alcance de la mejoría posible para dichos pacientes; además, el estudio no estaba optimizado para el estudio de la fatiga (la fatiga era un resultado secundario y solo algunos de los pacientes que participaron tenían fatiga, lo que potencialmente subestimaba el efecto clínico). Los pacientes mostraron una reducción sostenida en los niveles de anticuerpos anti-PDH de todos los isotipos, lo que respalda el concepto de que Rituximab tiene un efecto beneficioso sobre la fatiga a través del agotamiento de los anticuerpos reactivos contra PDH.

Creemos que la importancia de la fatiga severa en la CBP y la actual falta de tratamientos, la sólida base teórica para el enfoque y los datos de prueba de concepto del ensayo piloto justifican un ensayo clínico formal de Rituximab dirigido a la fatiga en la CBP. Datos de modelos animales de PBC que implican a las células B activadas en la promoción de la autorreactividad, de estudios humanos in vitro que muestran una mayor activación de células B mediada por TLR en PBC, de estudios genéticos humanos que muestran asociaciones de enfermedades con loci implicados en la regulación del conjunto de células B El tamaño y los datos del ensayo piloto que muestran una mejora en la bioquímica hepática en pacientes con CBP tratados con Rituximab apuntan al potencial de un beneficio adicional más genérico para este tratamiento en términos de inflamación hepática subyacente, lo que justifica aún más un ensayo clínico sustantivo en CBP.