Terapie vyčerpání B-buněk (Rituximab) jako léčba únavy u primární biliární cirhózy (RITPBC)

Primární biliární cirhóza (PBC) je onemocnění jater, které postihuje převážně ženy, může se poprvé projevit v jakémkoli věku a které se vyvíjí po mnoho let. Je to způsobeno tím, že imunitní systém napadá vlastní tkáně těla. Lidé s PBC často pociťují hlubokou únavu nebo únavu, kterou přirovnávají k „vybití baterií“, a přestože lidé stále chtějí vykonávat běžné činnosti, prostě jim chybí energie, aby je mohli dělat. To snižuje kvalitu života, ztěžuje lidem práci a může to skončit tak, že se stanou izolovanými v komunitě. V současné době nemáme žádnou léčbu únavy u PBC. Nalezení léčby únavy u PBC je jednou z nejvyšších výzkumných priorit identifikovaných skupinami pacientů.

Ukázali jsme, že pacienti s PBC s únavou mají abnormality ve způsobu, jakým generují energii ve svalech. Zdá se, že to souvisí s přítomností protilátky v krvi, která je namířena proti důležitému proteinu, který normální buňky v těle používají k výrobě energie. V posledních letech byly vyvinuty nové léčebné postupy, které nám umožňují bezpečně potlačit tu část imunitního systému, která produkuje protilátky typu, který zřejmě způsobuje problémy s produkcí energie u PBC. Dosud však nebyl testován rozsah, v jakém mohou tyto léky zlepšit únavu odstraněním protilátek v PBC.

Cílem této studie je provést klinickou studii, která prozkoumá účinky této léčby ("Rituximab") na těžkou únavu u PBC, aby nám pomohla pochopit, zda to bude potenciálně užitečná léčba. To nám poskytne informace o tom, jak se mění tvorba energie u pacientů s PBC, a také nám to pomůže vyvinout nové způsoby léčby únavy u jiných onemocnění. Studie má potenciál zlepšit kvalitu života mnoha pacientů s PBC, pro které v současné době neexistuje žádná licencovaná léčba.

Provedeme randomizovanou kontrolovanou studii léčby rituximabem u PBC ve srovnání s placebem s primárním koncovým bodem závažnosti únavy. Studie bude provedena ve specializovaném klinickém centru PBC.

Naší hypotézou je, že imunoterapeutická látka Rituximab zaměřená na B-buňky zlepší únavu u PBC (důležitý a invalidizující symptom) svým účinkem na B-buňky produkující protilátky, které inhibují funkci pyruvátdehydrogenázy (PDH), důležitého enzymu generujícího energii.

Únava je častým a vysilujícím příznakem, který často významně ovlivňuje kvalitu života a schopnost fungovat u pacientů s PBC. V současné době neexistuje žádná účinná léčba únavy u PBC a je naléhavě zapotřebí nových přístupů k řešení této nenaplněné potřeby. Rituximab, látka poškozující B-buňky, má specifický příslib (s důkazy z malé pilotní studie proof-of-concept) jako terapie únavy u PBC, vzhledem k silným důkazům spojujícím protilátkovou odpověď s PDH v patogenezi únava při této nemoci. Také se domníváme, že vzhledem k robustním diagnostickým kritériím a dostupnosti ověřených klinických nástrojů je PBC důležitým a užitečným lidským modelem pro studium patogeneze a léčby únavy.

V současné době neexistuje žádná léčba únavy u PBC a nevíme o žádné jiné léčbě, která je v současné době hodnocena.

Pilotní studie provedená v Kanadě zkoumající použití Rituximabu u PBC (u 13 pacientů) poskytla důkaz o konceptu, který prokázal, že látka je bezpečná a dobře tolerovaná pacienty a je spojena s klinicky významným snížením únavy. Závažnost únavy byla hodnocena pomocí stupnice závažnosti únavy (FSS) (potenciální rozmezí 9–63 bodů), přičemž pokles byl pozorován od před léčbou (medián FSS=36, rozmezí 11–59) do doby po léčbě (medián=29, rozmezí 12-55). Vezmeme-li v úvahu minimální hodnotu pro FSS, představuje to střední pokles závažnosti únavy za 6 měsíců o 26 %. To je srovnatelné s naší vlastní studií případu a kontroly únavy u PBC, která naznačuje, že závažnost únavy u normálních kontrol odpovídajících věku a pohlaví je o 30 % nižší než u pacientů s PBC1, což naznačuje potenciál léčby rituximabem vrátit pacienty s PBC téměř k normálu, pokud jde o jejich vnímanou únavu. Tato pilotní studie se však nepokusila prozkoumat mechanismus účinku, a protože nepoužila jako kritérium zařazení těžkou únavu, rozsah možného zlepšení u těchto pacientů není jasný; studie navíc nebyla optimalizována pro studii únavy (únava byla sekundárním výsledkem a pouze někteří z pacientů, kteří se zúčastnili, měli únavu potenciálně podhodnocující klinický účinek). Pacienti vykazovali trvalé snížení hladin anti-PDH protilátek všech izotypů, což podporuje koncept, že Rituximab má příznivý účinek na únavu prostřednictvím deplece PDH-reaktivní protilátky.

Domníváme se, že význam těžké únavy u PBC a současný nedostatek léčby, silný teoretický základ pro tento přístup a podpůrná pilotní data prokazující koncept konceptu ospravedlňují formální klinickou studii Rituximabu zaměřenou na únavu u PBC. Údaje ze zvířecích modelů PBC implikujících aktivované B-buňky při podpoře autoreaktivity, z lidských in vitro studií ukazujících zvýšenou TLR-zprostředkovanou aktivaci B-buněk v PBC, z lidských genetických studií ukazujících asociace onemocnění s lokusy zapojenými do regulace poolu B-buněk velikost a údaje z pilotní studie ukazující zlepšení biochemie jater u pacientů s PBC léčených rituximabem všechny poukazují na potenciál dalšího, obecnějšího přínosu pro tuto léčbu, pokud jde o základní zánět jater, což dále odůvodňuje podstatnou klinickou studii u PBC.