Terapia di deplezione delle cellule B (rituximab) come trattamento per l'affaticamento nella cirrosi biliare primaria (RITPBC)

La cirrosi biliare primaria (PBC) è una malattia del fegato che colpisce prevalentemente le donne, può presentarsi per la prima volta a qualsiasi età e si sviluppa nell'arco di molti anni. È causato dal sistema immunitario che attacca i tessuti del corpo. Le persone con PBC spesso sperimentano una profonda stanchezza o stanchezza che paragonano alle loro "batterie che si scaricano", e sebbene le persone vogliano ancora intraprendere le normali attività, semplicemente mancano dell'energia per poterle svolgere. Ciò riduce la qualità della vita, rende difficile per le persone lavorare e può finire con l'isolamento nella comunità. Al momento non abbiamo alcun trattamento per la fatica nella PBC. Trovare un trattamento per la fatica nella PBC è una delle massime priorità di ricerca identificate dai gruppi di pazienti.

Abbiamo dimostrato che i pazienti con PBC con affaticamento hanno un'anomalia nel modo in cui generano energia all'interno dei loro muscoli. Questo sembra essere associato alla presenza di un anticorpo nel sangue che è diretto contro un'importante proteina che le normali cellule del corpo usano per generare energia. Negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi trattamenti farmacologici che ci consentono di sopprimere in modo sicuro la parte del sistema immunitario che produce anticorpi del tipo che sembra causare problemi di produzione di energia nella CBP. Finora, tuttavia, non è stata testata la misura in cui questi farmaci possono migliorare l'affaticamento attraverso la rimozione degli anticorpi nella CBP.

Lo scopo di questo studio è quello di intraprendere una sperimentazione clinica per esaminare gli effetti di questo trattamento ("Rituximab") sulla grave stanchezza nella PBC per aiutarci a capire se questo sarà un trattamento potenzialmente utile. Questo ci darà informazioni su come cambia la generazione di energia nei pazienti con PBC e ci aiuterà anche a sviluppare nuovi trattamenti per la fatica in altre malattie. Lo studio ha il potenziale per migliorare la qualità della vita di molti pazienti con PBC, per i quali attualmente non esiste un trattamento autorizzato.

Eseguiremo uno studio controllato randomizzato della terapia con Rituximab nella PBC rispetto al placebo con l'endpoint primario della gravità della fatica. Lo studio sarà eseguito in un centro clinico PBC specializzato.

La nostra ipotesi è che l'agente immunoterapeutico diretto alle cellule B Rituximab migliorerà l'affaticamento nella PBC (un sintomo importante e disabilitante) attraverso il suo effetto sulle cellule B che producono anticorpi che inibiscono la funzione della piruvato deidrogenasi (PDH), un importante enzima generatore di energia.

La fatica è un sintomo comune e debilitante che spesso ha un impatto significativo sulla qualità della vita e sulla capacità di funzionare nei pazienti con CBP. Attualmente non esistono trattamenti efficaci per la fatica nella PBC e sono urgentemente necessari nuovi approcci per affrontare questa esigenza insoddisfatta. Rituximab, un agente di deplezione delle cellule B, detiene una promessa specifica (con evidenza da uno studio pilota proof-of-concept su piccola scala) come terapia per l'affaticamento nella PBC, data la forte evidenza che collega la risposta anticorpale alla PDH nella patogenesi della stanchezza in questa malattia. Riteniamo inoltre, dati i solidi criteri diagnostici e la disponibilità di strumenti clinici validati, che la PBC sia un modello umano importante e utile in cui studiare la patogenesi e il trattamento della fatica.

Al momento non ci sono trattamenti per l'affaticamento nella PBC e non siamo a conoscenza di altri trattamenti in fase di valutazione.

Uno studio pilota condotto in Canada che esplora l'uso di Rituximab nella PBC (in 13 pazienti) ha fornito una prova di concetto, dimostrando che l'agente è sicuro e ben tollerato nei pazienti ed è associato a una riduzione clinicamente significativa della fatica. La gravità della fatica è stata valutata utilizzando la Fatigue Severity Scale (FSS) (intervallo potenziale 9-63 punti) con una caduta osservata dal pre-trattamento (FSS mediana=36, intervallo 11-59) al post-trattamento (mediana=29, intervallo 12-55). Tenendo conto del valore minimo per l'FSS, ciò rappresenta una riduzione mediana della gravità della fatica su 6 mesi del 26%. Ciò si confronta con il nostro studio caso-controllo sull'affaticamento nella CBP, il quale suggerisce che la gravità dell'affaticamento nei controlli normali confrontati per età e sesso è inferiore del 30% rispetto ai pazienti con CBP1, suggerendo che la terapia con Rituximab potrebbe riportare i pazienti con CBP a livelli quasi normali per quanto riguarda la la loro stanchezza percepita. Tuttavia, questo studio pilota non ha tentato di esplorare il meccanismo dell'effetto e poiché non ha utilizzato la fatica grave come criterio di inclusione, l'entità del possibile miglioramento per tali pazienti non è chiara; inoltre, lo studio non è stato ottimizzato per lo studio dell'affaticamento (l'affaticamento era un risultato secondario e solo alcuni dei pazienti che hanno partecipato avevano un affaticamento che potenzialmente sottostimava l'effetto clinico). I pazienti hanno mostrato una riduzione prolungata dei livelli di anticorpi anti-PDH di tutti gli isotipi, a sostegno del concetto che Rituximab ha un effetto benefico sull'affaticamento attraverso la deplezione degli anticorpi reattivi al PDH.

L'importanza dell'affaticamento grave nella PBC e l'attuale mancanza di trattamenti, la solida base teorica per l'approccio e i dati di prova di concetto di prova pilota di supporto, riteniamo, giustifichino tutti uno studio clinico formale di Rituximab mirato alla fatica nella PBC. Dati da modelli animali di PBC che coinvolgono le cellule B attivate nella promozione dell'autoreattività, da studi umani in vitro che mostrano un aumento dell'attivazione delle cellule B mediata da TLR nella PBC, da studi genetici umani che mostrano associazioni di malattie con loci implicati nella regolazione del pool di cellule B dimensioni e i dati dello studio pilota che mostrano un miglioramento della biochimica epatica nei pazienti con CBP trattati con Rituximab indicano tutti il ​​potenziale per un beneficio aggiuntivo e più generico per questo trattamento in termini di infiammazione epatica sottostante, giustificando ulteriormente uno studio clinico sostanziale sulla CBP.