B 细胞耗竭疗法（利妥昔单抗）作为治疗原发性胆汁性肝硬化疲劳的方法 (RITPBC)

原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 是一种主要影响女性的肝脏疾病，可以在任何年龄首次出现，并且会发展多年。 它是由免疫系统攻击人体自身组织引起的。 患有 PBC 的人经常会感到极度疲劳或疲倦，他们将其比作“电池电量耗尽”，尽管人们仍想进行正常活动，但他们只是缺乏完成这些活动的精力。 这会降低生活质量，使人们难以工作，并最终导致他们在社区中变得孤立。 目前我们还没有治疗 PBC 疲劳的方法。 寻找 PBC 疲劳的治疗方法是患者群体确定的最高研究重点之一。

我们已经证明，疲劳的 PBC 患者在肌肉内产生能量的方式存在异常。 这似乎与血液中存在的抗体有关，该抗体针对体内正常细胞用来产生能量的重要蛋白质。 近年来，已经开发出新的药物治疗方法，使我们能够安全地抑制免疫系统中产生似乎会导致 PBC 能量产生问题的抗体的部分。 然而，到目前为止，尚未测试这些药物通过去除 PBC 中的抗体来改善疲劳的程度。

本研究的目的是进行一项临床试验，以检查这种治疗（“利妥昔单抗”）对 PBC 严重疲劳的影响，以帮助我们了解这是否是一种潜在有用的治疗方法。 这将为我们提供有关 PBC 患者能量生成如何变化的信息，还将帮助我们开发针对其他疾病疲劳的新疗法。 该研究有可能改善许多 PBC 患者的生活质量，目前尚无针对这些患者的许可治疗。

我们将在 PBC 中进行利妥昔单抗治疗与安慰剂相比的随机对照试验，主要终点是疲劳严重程度。 该研究将在专门的 PBC 临床中心进行。

我们的假设是，针对 B 细胞的免疫治疗剂利妥昔单抗将通过其对产生抗体的 B 细胞的影响来改善 PBC 的疲劳（一种重要且致残的症状），这种抗体会抑制丙酮酸脱氢酶 (PDH) 一种重要的能量生成酶的功能。

疲劳是一种常见且使人衰弱的症状，经常显着影响 PBC 患者的生活质量和功能。 目前尚无有效的 PBC 疲劳治疗方法，迫切需要新的方法来解决这一未满足的需求。 利妥昔单抗是一种 B 细胞耗竭剂，具有作为 PBC 疲劳疗法的具体前景（有来自小规模概念验证试点试验的证据），因为有强有力的证据表明抗体对 PDH 的反应在 PBC 的发病机制中存在关联这种疾病的疲劳。 我们还相信，鉴于可靠的诊断标准和经过验证的临床工具的可用性，PBC 是研究疲劳的发病机制和治疗的重要且有用的人体模型。

目前没有针对 PBC 疲劳的治疗方法，我们也不知道有任何其他正在评估的治疗方法。

在加拿大进行的一项探索在 PBC 中使用利妥昔单抗（13 名患者）的试点研究提供了概念验证，表明该药物在患者中是安全且耐受性良好的，并且与临床上显着的疲劳减轻有关。 使用疲劳严重程度量表 (FSS)（潜在范围 9-63 分）评估疲劳严重程度，从治疗前（中位数 FSS = 36，范围 11-59）到治疗后（中位数 = 29，范围12-55）。 考虑到 FSS 的底值，这表示疲劳严重程度在 6 个月内平均下降 26%。 这与我们自己的 PBC 疲劳病例对照研究相比较，后者表明年龄和性别匹配的正常对照者的疲劳严重程度比 PBC 患者低 30%1，这表明利妥昔单抗治疗有可能使 PBC 患者在以下方面恢复到接近正常水平他们感觉到的疲劳。 然而，这项初步研究并没有试图探索影响的机制，并且由于它没有将严重疲劳作为纳入标准，因此此类患者可能改善的程度尚不清楚；此外，该研究并未针对疲劳研究进行优化（疲劳是次要结果，只有部分参与的患者存在疲劳，可能低估了临床效果）。 患者显示所有同种型的抗 PDH 抗体水平持续降低，支持利妥昔单抗通过耗尽 PDH 反应性抗体对疲劳产生有益影响的概念。

我们认为，PBC 中严重疲劳的重要性和目前缺乏治疗方法、该方法的强大理论基础以及支持性试点试验概念验证数据都证明了针对 PBC 中疲劳的 Rituximab 正式临床试验是合理的。 来自 PBC 动物模型的数据表明激活的 B 细胞促进自身反应性，来自人类体外研究表明 PBC 中 TLR 介导的 B 细胞活化增加，来自人类遗传研究表明疾病与涉及 B 细胞池调节的位点相关规模和初步试验数据显示，接受利妥昔单抗治疗的 PBC 患者肝脏生化得到改善，都表明这种治疗在潜在肝脏炎症方面具有额外的、更普遍的益处的潜力，进一步证明了在 PBC 中进行实质性临床试验的合理性。