Исследование фазы 1b PVSRIPO для лечения рецидивирующей злокачественной глиомы у детей

Критерии включения:

• У пациентов должна быть рецидивирующая супратенториальная злокачественная глиома III степени ВОЗ (анапластическая астроцитома, анапластическая олигоастроцитома, анапластическая олигодендроглиома, анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома, эпендимома) или злокачественная глиома IV степени ВОЗ, медуллобластома или атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль (ATRT) на основании визуализирующих исследований с поддающееся измерению заболевание (≥ 1 см и ≤ 5,5 см). Предшествующая гистопатология должна соответствовать злокачественной опухоли III или IV степени Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), подтвержденной патологом-исследователем Роджером Маклендоном или его представителем.
• Стандарта лечения детей с глиомами III/IV степени не существует; тем не менее, пациенты должны были получить какую-либо форму радикального лечения, то есть стандартную терапию с известным клиническим эффектом, для их первоначального диагноза до их рецидива/прогрессирования. Окончательное лечение включает максимально безопасную резекцию (если возможно) и лучевую терапию с химиотерапией или без нее. (Обратите внимание, что пациенты, которые не могут пройти лучевую терапию из-за генетических нарушений, подвергающих их значительному риску радиационно-индуцированных вторичных злокачественных новообразований (например, синдрома Горлина или мутации NF1), по-прежнему имеют право на участие).
• Из-за потенциальных последствий лечения для развивающейся ЦНС все пациенты должны быть в возрасте ≥ 12 лет и ≤ 21 года на момент включения в исследование.
• На момент включения пациент должен иметь шкалу Лански или Карновского (KPS) ≥ 70%.

• Лабораторные исследования:

  1. Количество тромбоцитов ≥ 125 000 на микролитр перед биопсией. Тромбоциты ≥ 100 000 на микролитр до инфузии;
  2. Протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,2 x верхний предел нормы (ВГН) до биопсии;
  3. Положительный антиполиовирусный титр в сыворотке ≥ 1:8 до биопсии;
  4. креатинин ≤ 1,2 x ULN до биопсии;
  5. Общий билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН до биопсии;
  6. Количество нейтрофилов ≥ 1000 на микролитр перед биопсией;
  7. Гемоглобин ≥ 9 г/дл перед биопсией (можно переливать).
• Пациент должен был пройти повторную иммунизацию трехвалентным инактивированным IPOL™ (Sanofi-Pasteur) за ≥ 1 недели до введения исследуемого агента.
• Во время биопсии, перед введением вируса, наличие рецидива опухоли должно быть подтверждено гистопатологическим анализом.
• Для включения пациента в исследование потребуется подписанная форма информированного согласия, одобренная Институциональным наблюдательным советом Университета Дьюка (IRB). Пациенты (если им исполнилось 18 лет) или их родители или опекуны должны быть в состоянии прочитать и понять документ об информированном согласии и должны подписать информированное согласие, указав, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования. Все дети должны дать согласие на исследование.
• Возможность проведения МРТ головного мозга с контрастом и без него без общей анестезии.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие грудью. Женщины-пациенты детородного возраста или женщины-сексуальные партнеры (с потенциалом деторождения) пациентов-мужчин должны использовать по крайней мере один из следующих методов контрацепции, приемлемых с медицинской точки зрения: утвержденные гормональные контрацептивы (например, противозачаточные таблетки, пластыри, имплантаты). или инфузии), внутриматочная спираль (ВМС) или барьерный метод контрацепции (например, презерватив или диафрагма), используемый со спермицидом. Поскольку всем пациентам требуется повторная иммунизация трехвалентным инактивированным IPOL™, не должно быть риска передачи инфекции от матери плоду после внутричерепного введения PVSRIPO. Таким образом, пациенты, которые забеременели после получения PVSRIPO, будут продолжать наблюдаться таким же образом, то есть в соответствии с протоколом, если оценка не противопоказана во время беременности. Партнеры, которые забеременеют, подпишут форму информации о беременных партнерах, и может быть собрана информация о беременности и ее исходе.
• Пациенты с надвигающимся, опасным для жизни синдромом межмозговой грыжи, на основании оценки исследования нейрохирурга.
• Пациенты с активной инфекцией, нуждающиеся в внутривенном введении, или имеющие необъяснимое лихорадочное заболевание (Tmax > 99,5°F).
• Пациенты с известным иммуносупрессивным заболеванием или известной инфекцией вируса иммунодефицита человека.
• Пациенты с нестабильными или тяжелыми интеркуррентными заболеваниями, такими как тяжелые заболевания сердца (класс 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или легких (ОФВ1 < 50%), неконтролируемый сахарный диабет.
• Пациенты с аллергией на сывороточный альбумин человека.
• Текущая или история анафилактической реакции на гадолиний.
• Наличие в анамнезе неврологических осложнений из-за прошлой инфекции PV будет означать предыдущую репликацию вируса в ЦНС. Согласно исследованиям на животных, предыдущее воздействие полиовируса, введенного внутримозговым путем, может уменьшить последующую репликацию вируса в ЦНС.

• Пациенты, не оправившиеся от токсического воздействия предшествующей химио- и/или лучевой терапии. Рекомендации для этого периода восстановления зависят от конкретного используемого терапевтического агента:

  1. Пациенты, прошедшие лучевую терапию менее 12 недель, за исключением случаев прогрессирования заболевания за пределами поля облучения или 2 последовательных сканирований с прогрессированием заболевания или гистопатологическим подтверждением рецидива опухоли.
  2. Пациенты, которые получали химиотерапию или бевацизумаб ≤ 4 недель [за исключением нитромочевины (6 недель) или метрономной дозированной химиотерапии, такой как ежедневный прием этопозида или циклофосфамида (1 неделя)] до начала приема исследуемого препарата, если только пациенты не оправились от побочных эффектов такой терапии.
  3. Пациенты, которые получали иммунотерапию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, если пациенты не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты с опухолями ствола головного мозга, мозжечка, спинного мозга, внутрижелудочковыми опухолями, опухолями гипофиза, лептоменингеальными заболеваниями или другими локализациями на усмотрение лечащего нейрохирурга.

• Пациенты с диагнозом агаммаглобулинемия, то есть:

  1. Неопределяемый антистолбнячный анатоксин IgG
  2. Известная история агаммаглобулинемии
• Пациенты, получающие дексаметазон в дозе > 4 мг/сут за две недели до госпитализации для внутримозгового введения PVSRIPO или у которых наблюдается ухудшение стероидной миопатии.
• Пациенты с предшествующим неродственным злокачественным новообразованием, требующим текущего активного лечения, за исключением карциномы шейки матки in situ и адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.