Estudio de fase 1b PVSRIPO para glioma maligno recurrente en niños

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un glioma maligno recurrente supratentorial de grado III de la OMS (astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico, ependimoma) o glioma maligno de grado IV de la OMS, meduloblastoma o tumor teratoideo/rabdoide atípico (ATRT) basado en estudios de imágenes con enfermedad medible (≥ 1 cm y ≤ 5,5 cm). La histopatología previa debe ser compatible con un tumor maligno de grado III o IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) confirmado por el patólogo del estudio, Roger McLendon, o su designado.
• No existe un tratamiento de atención estándar para los niños con gliomas de Grado III/IV; sin embargo, los pacientes deben haber recibido alguna forma de tratamiento definitivo, es decir, terapia estándar con beneficio clínico conocido, para su diagnóstico inicial antes de su recurrencia/progresión. El tratamiento definitivo incluye resección segura máxima (si es posible) y radioterapia con o sin quimioterapia. (Tenga en cuenta que los pacientes que no pueden recibir radioterapia debido a trastornos genéticos que los ponen en un riesgo significativo de cánceres secundarios inducidos por la radiación (es decir, el síndrome de Gorlin o la mutación NF1) aún son elegibles para participar).
• Debido a las implicaciones potenciales del tratamiento en el SNC en desarrollo, todos los pacientes deben tener ≥ 12 años y ≤ 21 años al momento de ingresar al estudio.
• El paciente debe tener un puntaje de desempeño de Lansky o Karnofsky (KPS) de ≥ 70% al momento de ingresar.

• Estudios de laboratorio:

  1. Recuento de plaquetas ≥ 125.000 por microlitro antes de la biopsia. Plaquetas ≥ 100.000 por microlitro antes de la infusión;
  2. Tiempos de protrombina y tromboplastina parcial activada ≤ 1,2 veces el límite superior de lo normal (ULN) antes de la biopsia;
  3. Título sérico positivo de antipoliovirus ≥ 1:8 antes de la biopsia;
  4. Creatinina ≤ 1,2 x LSN antes de la biopsia;
  5. Bilirrubina total, AST, ALT, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN antes de la biopsia;
  6. Recuento de neutrófilos ≥ 1000 por microlitro antes de la biopsia;
  7. Hemoglobina ≥ 9 g/dl antes de la biopsia (se puede transfundir).
• El paciente debe haber recibido una inmunización de refuerzo con IPOL™ inactivado trivalente (Sanofi-Pasteur) ≥ 1 semana antes de la administración del agente del estudio.
• En el momento de la biopsia, antes de la administración del virus, debe confirmarse la presencia de tumor recurrente mediante análisis histopatológico.
• Se requerirá un formulario de consentimiento informado firmado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Universidad de Duke para la inscripción del paciente en el estudio. Los pacientes (si tienen 18 años) o sus padres o tutores deben poder leer y comprender el documento de consentimiento informado y deben firmar el consentimiento informado indicando que conocen la naturaleza de investigación de este estudio. Todos los niños tendrán que dar su consentimiento para el estudio.
• Capaz de someterse a resonancia magnética cerebral con y sin contraste sin necesidad de anestesia general.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o en periodo de lactancia. Las pacientes en edad fértil o las parejas sexuales femeninas (en edad fértil) de pacientes masculinos deben usar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos médicamente aceptables: anticonceptivos hormonales aprobados (como píldoras anticonceptivas, parches, implantes) o infusiones), un dispositivo intrauterino (DIU), o un método anticonceptivo de barrera (como un condón o diafragma) usado con espermicida. Debido a que todos los pacientes deben recibir una inmunización de refuerzo con IPOL™ inactivado trivalente, no debería haber riesgo de transmisión de una madre a su feto después de recibir PVSRIPO intracraneal. Como tal, las pacientes que quedan embarazadas después de recibir PVSRIPO continuarán siendo monitoreadas de la misma manera, es decir, por protocolo, a menos que la evaluación esté contraindicada durante el embarazo. Las parejas que queden embarazadas firmarán un Formulario de información de la pareja embarazada y se podrá recopilar información sobre el embarazo y su resultado.
• Pacientes con un síndrome de hernia cerebral inminente y potencialmente mortal, según la evaluación del neurocirujano del estudio.
• Pacientes con una infección activa que requiera tratamiento intravenoso o que tengan una enfermedad febril inexplicable (Tmax > 99.5°F).
• Pacientes con enfermedad inmunosupresora conocida o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Pacientes con afecciones médicas intercurrentes inestables o graves, como enfermedad cardíaca grave (Clase 3 o 4 de la New York Heart Association) o enfermedad pulmonar (FEV1 < 50%), diabetes mellitus no controlada.
• Pacientes con alergia a la albúmina sérica humana.
• Actual o antecedentes de reacción anafiláctica al gadolinio.
• Una historia de complicaciones neurológicas debidas a una infección previa por PV implicaría una replicación previa del virus en el SNC. Según estudios en animales, la exposición previa al poliovirus administrado por vía intracerebral puede reducir la replicación posterior del virus en el SNC.

• Pacientes que no se han recuperado de los efectos tóxicos de la quimioterapia y/o radioterapia previa. Las pautas para este período de recuperación dependen del agente terapéutico específico que se use:

  1. Pacientes a menos de 12 semanas de la radioterapia, a menos que la enfermedad progrese fuera del campo de radiación o 2 exploraciones consecutivas con progresión de la enfermedad o confirmación histopatológica de tumor recurrente.
  2. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o bevacizumab ≤ 4 semanas [excepto nitrosourea (6 semanas) o quimioterapia en dosis metronómicas, como etopósido diario o ciclofosfamida (1 semana)] antes de comenzar el fármaco del estudio, a menos que los pacientes se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
  3. Pacientes que hayan recibido inmunoterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, a menos que los pacientes se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Pacientes con lesiones neoplásicas en tronco encefálico, cerebelo, médula espinal, tumores intraventriculares, tumores hipofisarios, enfermedad leptomeníngea u otras localizaciones a criterio del neurocirujano tratante.

• Pacientes con diagnóstico de agammaglobulinemia, es decir:

  1. IgG anti-toxoide tetánico indetectable
  2. Historia conocida de agammaglobulinemia
• Pacientes que toman dexametasona y reciben > 4 mg/día en las dos semanas previas a la admisión para la administración intracerebral de PVSRIPO o que muestran un empeoramiento de la miopatía por esteroides.
• Pacientes con neoplasias malignas previas no relacionadas que requieran tratamiento activo actual, con la excepción del carcinoma de cuello uterino in situ y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente.